| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 第一章 绪论 | 第13-40页 |
| 1.1 糖尿病 | 第13-19页 |
| 1.1.1 糖尿病简介 | 第13-14页 |
| 1.1.2 传统的糖尿病药物 | 第14-17页 |
| 1.1.3 FGF21在糖尿病治疗中的作用 | 第17-19页 |
| 1.2 成纤维细胞生长因子(FGF)家族及其受体 | 第19-40页 |
| 1.2.1 FGF家族简介 | 第19-21页 |
| 1.2.2 成纤维细胞生长因子受体(FGFR) | 第21-23页 |
| 1.2.3 FGF和FGFR的信号通路 | 第23-25页 |
| 1.2.4 旁分泌类FGF的功能 | 第25-26页 |
| 1.2.5 内分泌类FGF19亚家族的功能 | 第26-27页 |
| 1.2.6 成纤维细胞生长因子21(FGF21) | 第27-34页 |
| 1.2.7 昆虫杆状病毒表达系统 | 第34-35页 |
| 1.2.8 膜模拟体系 | 第35-38页 |
| 1.2.9 NMR 简介 | 第38-40页 |
| 第二章 基于FGF21核磁结构的药物设计 | 第40-60页 |
| 2.1 实验材料与方法 | 第40-47页 |
| 2.1.1 主要的试剂与仪器 | 第40-41页 |
| 2.1.2 重组人源FGF21蛋白的克隆、表达和纯化 | 第41-44页 |
| 2.1.3 细胞实验检测FGF21活性 | 第44-45页 |
| 2.1.4 NMR实验 | 第45页 |
| 2.1.5 NMR结构解析 | 第45页 |
| 2.1.6 动物实验 | 第45-47页 |
| 2.1.7 圆二色光谱(CD)法测定FGF21的热稳定性 | 第47页 |
| 2.2 实验结果与讨论 | 第47-58页 |
| 2.2.1 FGF21的克隆、表达和纯化 | 第47-48页 |
| 2.2.2 FGF21活性的鉴定 | 第48-49页 |
| 2.2.3 FGF21core的NMR结构解析 | 第49-50页 |
| 2.2.4 FGF21的第二个构象 | 第50页 |
| 2.2.5 突变体设计及优化 | 第50-54页 |
| 2.2.6 FGF21-LG的活性鉴定 | 第54-55页 |
| 2.2.7 圆二色光谱法测定FGF21和FGF21-LG热稳定性 | 第55页 |
| 2.2.8 FGF21-LG的动物药效试验 | 第55-57页 |
| 2.2.9 药代动力学实验 | 第57-58页 |
| 2.3 实验总结和展望 | 第58-60页 |
| 第三章 FGF21与FGFR1c和KLB相互作用机制研究 | 第60-74页 |
| 3.1 引言 | 第60页 |
| 3.2 实验方法及主要仪器 | 第60-66页 |
| 3.2.1 实验仪器及试剂 | 第60页 |
| 3.2.2 FGFR1c相关载体及β-klotho载体构建 | 第60-62页 |
| 3.2.3 目的病毒包装 | 第62页 |
| 3.2.4 FGFR1c及KLB蛋白的表达 | 第62页 |
| 3.2.5 FGFR1c及KLB蛋白的纯化 | 第62-63页 |
| 3.2.6 MSP及FGF2蛋白表达 | 第63页 |
| 3.2.7 MSP和FGF2蛋白的纯化 | 第63-64页 |
| 3.2.8 磷脂母液准备 | 第64-65页 |
| 3.2.9 MST实验 | 第65页 |
| 3.2.10 Nanodisc的制备 | 第65-66页 |
| 3.2.11 FGFR的nanodisc透射电镜表征 | 第66页 |
| 3.2.12 FGFR的nanodisc的磷酸化验证 | 第66页 |
| 3.3 实验结果与讨论 | 第66-71页 |
| 3.3.1 FGFR及KLB克隆表达及纯化 | 第66-67页 |
| 3.3.2 MSP和FGF2蛋白的表达纯化 | 第67-68页 |
| 3.3.3 相互作用实验 | 第68-69页 |
| 3.3.4 FGFR1C的Nanodisc组装与活性测试 | 第69-71页 |
| 3.4 实验总结与展望 | 第71-74页 |
| 第四章 基于液体NMR技术研究Mms6与磁小体(Fe_3O_4)相互作用机制 | 第74-93页 |
| 4.1 引言 | 第74-76页 |
| 4.1.1 趋磁细菌的发现及趋磁性 | 第74页 |
| 4.1.2 磁小体形成机制 | 第74-75页 |
| 4.1.3 趋磁细菌特异性蛋白Mms6 | 第75页 |
| 4. 1.4 趋磁细及磁小体应用 | 第75-76页 |
| 4.2 实验材料与方法 | 第76-84页 |
| 4.2.1 主要的试剂与仪器 | 第76-78页 |
| 4.2.2 趋磁细菌的培养及收集 | 第78-79页 |
| 4.2.3 Mms6及Mms6C25 载体构建 | 第79-81页 |
| 4.2.4 Mms6 及 Mms6C25 蛋白表达 | 第81页 |
| 4.2.5 Mms6及Mms6C25蛋白的纯化 | 第81-82页 |
| 4.2.6 Mms6调控Fe_30_4晶体形成实验 | 第82页 |
| 4.2.7 无膜磁小体纯化 | 第82页 |
| 4.2.8 蛋白与磁小体的pull-down实验 | 第82页 |
| 4.2.9 脂质体(Liposome)制备 | 第82-83页 |
| 4.2.10 Bicelle制备 | 第83页 |
| 4.2.11 Bicelle滴定Mms6 | 第83页 |
| 4.2.12 脂质体与Mms6蛋白pull -down实验 | 第83-84页 |
| 4.2.13 Mms6 及Mms6C25 NMR实验 | 第84页 |
| 4.2.14 Mms6及Mms6C25与磁小体NMR滴定实验 | 第84页 |
| 4.3 实验结果与讨论 | 第84-91页 |
| 4.3.1 Mms6及Mms6C25蛋白的克隆表达及纯化 | 第84页 |
| 4.3.2 Mms6调控Fe_30_4晶体生长及实验分析 | 第84-87页 |
| 4.3.3 Mms6与膜的相互作用 | 第87-88页 |
| 4.3.4 Mms6主链化学位移归属 | 第88-89页 |
| 4.3.5 Mms6及Mms6C25与磁小体的相互作用实验 | 第89-91页 |
| 4.4 实验总结与展望 | 第91-93页 |
| 第五章 一种具有磁光性质的潜在药物载体的研制 | 第93-100页 |
| 5.1 引言 | 第93页 |
| 5.2 实验材料与方法 | 第93-95页 |
| 5.2.1 主要的试剂与仪器 | 第93-94页 |
| 5.2.2 趋磁细菌的培养及收集 | 第94页 |
| 5.2.3 特定长度磁小体的分离提取 | 第94页 |
| 5.2.4 量子点制备 | 第94-95页 |
| 5.2.5 磁小体的量子点修饰 | 第95页 |
| 5.2.6 TEM表征实验 | 第95页 |
| 5.2.7 磁光载体的细胞验证实验 | 第95页 |
| 5.3 实验结果与讨论 | 第95-98页 |
| 5.3.1 趋磁细菌的磁吸附收集与表征 | 第95-96页 |
| 5.3.2 磁小体的纯化 | 第96页 |
| 5.3.3 磁光载体的构建 | 第96-97页 |
| 5.3.4 磁光载体的细胞成像实验 | 第97-98页 |
| 5.4 实验总结与展望 | 第98-100页 |
| 参考文献 | 第100-111页 |
| 致谢 | 第111-113页 |
| 在读期间发表的学术论文 | 第113页 |
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