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适形放疗联合NP化疗与单纯NP化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效分析
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【中医学教育论文下载】【摘要】 目的 回顾分析适形放疗联合化疗与单纯NP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和毒副作用。方法 76例Ⅲ期和Ⅳ期非小细胞肺癌患者资料。单纯化疗组31例，接受单纯NP方案化疗。NP方案为诺维本25mg/m2，d1，d8；DDP25mg/m2，d13，21d为1周期。放疗联合化疗组45例，接受适形放疗联合NP方案化疗，NP方案化疗两周期后续行三维适形常规分割放疗，之后再行NP方案化疗。放射源为直线加速器X线，15MV，照射剂量36～66Gy。锁骨上区预防照射，8MeV电子线，20～30Gy。结果 放疗联合化疗组有效率（RR）57.8%，其中3例达到完全缓解，单纯化疗组有效率（RR）32.3%，两组间P＜0.05，其差异有统计学意义。放疗联合化疗组中鳞癌RR65.6%，腺癌RR41.7%，P＜0.05，其差异有统计学意义；ⅢA、ⅢB和Ⅳ期RR分别为83.3%, 61.1%和33.3%，P＜0.05，三者间差异有统计学意义，ⅢA期与Ⅳ期有效率P＜0.01，其差异有统计学意义；初治、复治RR为60.1%、20.0%，P＜0.05，其差异有统计学意义。单纯化疗组中鳞癌与腺癌、ⅢB期与Ⅳ期、初治与复治之间有效率差异无统计学意义。放疗联合化疗组的中位疾病进展时间（TTP）为178d（60～446d）。单纯化疗组的中位TTP为82d（25～233d）。放疗联合化疗组的毒副反应较单纯化疗组多一些，重一些，主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎和放射性食管炎，均可以通过相应措施予以纠正、缓解。结论 适形放疗联合NP方案化疗较单纯NP方案化疗对晚期非小细胞肺癌有较好的近期疗效，TTP也较长些，毒副反应能够予以纠正、缓解。
【关键词】 适形放疗 化疗 非小细胞肺癌
ABSTRACT：Objective To analyze retrospectively the clinical effects and side effects of conformal radiotherapy combined with NP chemotherapy and NP chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer. Methods 76 patients with Ⅲ and Ⅳ stage nonsmall cell lung cancer were grouped. Chemotherapy group consisted of 31 patients, treated with NP chemotherapy. The NP regimen includes Navelbine (25mg/m2, d1, d8) and DDP (25mg/m2, d13), repeated every 21 days. Radio chemotherapy group consisted of 45 patients, receiving threedimensional conformal radiotherapy(3DCRT) combined with NP chemotherapy. Conventional fraction 3dimentional conformal radiotherapy was performed, using 15MV xrays from linear accelerator, after 2 cycles of NP chemotherapy, with total dose 36 to 66 Gy. Then, two more cycles of NP chemotherapy were performed. Prophylactic supraclavicular irradiation was delivered, using 8MeV Electron Beam with total dose of 20 to 30Gy. Results The overall response rate(RR) was 57.8% in the radiochemotherapy group, with 3 patients achieved complete responses, 32.3% in the chemotherapy group, there was a significent difference(P＜0.05) between RR of the two groups. In the radiochemotherapy group, RR was 65.6% in patients with squamous cell carcinoma, 41.7% in patients with adenocarcinoma,there was a statistical difference(P＜0.05) between RR of the two types. RR of the stage ⅢA, ⅢB and Ⅳ was 83.3%, 61.1% and 33.3% respectively, there were statistical differences(P＜0.05) among RR of the three stages. RR was 60.1% in the patients with initially diagnosed, 20.0% with recurrence, P＜0.05. In the chemotherapy group, there was no statistics difference(P＞0.05) between RR of patients with squamous cell carcinoma and with adenocarcinoma, patients of stage ⅢB and Ⅳ, patients in initially diagnosed and in recurrence. Medium time to progression (TTP) was 178 days (60446d) in the radiochemotherapy group, while medium TTP was 82 days(25233days) in the chemotherapy group. Toxicity side effects in the radiochemotherapy group were more than those in the chemotherapy group. Major toxicity side effects included bone marrow suppression, gastrointestinal side effects，radiation pneumonitis and radiation esophagitis, all of which could be relieved by corresponding measurements. Conclusion The response rate of comformal radiotherapy combined with NP chemotherapy is higher than NP chemotherapy alone for advanced nonsmall cell lung cancer, with tolerable toxicity side effects,and longer TTP.
KEY WORDS：Conformal radiotherapy；Chemotherapy；Nonsmall cell lung cancer
非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌病例中约占70%～80%，半数以上的患者在确诊时已达中晚期，失去了手术时机。放射治疗是不能手术切除患者的主要治疗手段之一，化疗是晚期患者，特别是Ⅳ期患者主要治疗手段之一。但是对于晚期患者(Ⅲ、Ⅳ期)，采用单纯化疗或单纯放疗的近期疗效和远期疗效均不理想。放疗联合化疗的综合治疗对于晚期非小细胞肺癌患者尤为重要。适形放疗联合NP方案化疗能否较好提高NSCLC患者近期、远期疗效，能否具有较好的安全性，是我们关注的焦点。我们整理了2004年2月到2007年7月间放化疗科适形放疗联合NP方案化疗和单纯NP方案化疗的病例资料，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
自2004年2月到2007年7月间收治住院的病人资料。患者经病理学（纤支镜活检或锁骨上淋巴结活检）或细胞学（经皮肺穿或支气管刷片）证实为非小细胞肺癌，经医学影像学技术（CT或MRI或PET或SPECT或B超）全面检查后确定为ⅢA或ⅢB或Ⅳ期的病例（UICC1997年分期标准），均有可测量或可评价的病灶。患者无明显心、肝、肾、肺功能异常，Karnofsky评分大于70分。从前未进行过抗肿瘤治疗或停用抗肿瘤治疗达6月以上患者为初治患者。复治患者为停用其它抗肿瘤治疗达5周以上6月以下者。治疗前均由患者本人或家属签署化疗知情书或放疗知情同意书。放疗组联合化疗组45例中男36例，女9例，50岁以下8例，51～60岁18例，60岁以上19例。病理类型：鳞癌32例，腺癌12例，大细胞癌1例；临床分期：ⅢA期11例，ⅢB期19例，Ⅳ期15例；初治41例，复治4例。单纯化疗组31例中男24例，女7例，50岁以下9例，51～60岁15例，60岁以上7例。病理类型：鳞癌14例，腺癌16例，腺鳞癌1例；临床分期：ⅢA期2例，ⅢB期10例，Ⅳ期19例；初治26例，复治5例。
1.2 治疗方法
单纯化疗组采用NP方案，诺维本25mg/m2 d1，d8；DDP25mg/m2，d13，21d为1周期。化疗前水化，化疗期间护胃、护肝、预防呕吐，化疗后监测血常规指标和肝肾功能变化，必要时使用粒细胞集落刺激因子（GCSF）支持。
放疗联合化疗组采用化疗与适形放疗序贯方式。一般先行NP方案化疗两周期，再行适形放疗，然后续行NP方案化疗。少数病例局部症状严重，则先采用姑息放疗减轻症状，再行化疗-适形放疗-化疗序贯治疗。适形放疗采用三维适形常规分割方式治疗肺内原发病灶及肺门、纵隔病灶。放射源为直线加速器X线，15MV。首先在X线模拟定位机下大致确定照射部位、范围及体位，然后在CT机下薄层扫描获取CT图像并勾画靶区，再在TPS系统下设计放疗计划，直到剂量-体积直方图符合剂量分布曲线为止。照射剂量为36～66Gy，常规分割200cGy/次，5次/周。
锁骨上区采用钴60γ射线或8MeV电子线混合照射，20～30Gy，200～300cGy/次，5次/周。
1.3 疗效及毒副反应判断标准
患者接受治疗期间，定期复查血常规、肝肾功能、胸腹部CT或全身骨ECT，必要时作相应部位MRI。疗效评判按WHO 1981年标准，即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）或稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR为有效（RR）。疾病进展时间（TTP）指从纳入治疗第1天到出现疾病进展的时间或到末次联系时间的跨度。
化疗毒副反应按照WHO抗癌药物毒副反应表现与分级标准进行观察和判断，分为0～Ⅳ度，完成1周期化疗即评估毒副反应。放疗副反应及损伤按照患者症状和胸部X线片、CT片进行评判。
1.4 统计方法
资料分析处理采用行列表χ2检验、精确概率法。
2 结 果
2.1 近期疗效
放疗联合化疗组45例患者均完成序贯治疗，化疗1周期到5周期，总化疗周期数127个周期，平均每例2.82个周期。单纯化疗组31例患者，化疗1周期到6周期，总化疗79个周期，平均2.55个周期。用治疗前后胸部CT影像和其它影像资料作对比分析，治疗结束后一个月进行疗效评价。适形放疗联合化疗组近期疗效见表1。单纯化疗组近期疗效见表2。两组近期疗效比较见表3。表1 不同病理类型、临床分期患者放疗联合化疗组近期疗效比较表2 不同病理类型、临床分期患者单纯化疗组近期疗效比较表3 放疗联合化疗组与单纯化疗组患者近期疗效比较
2.2 治疗后疾病进展时间与生存、生活质量变化情况
疾病进展时间（TTP）亦称疾病控制时间。放疗联合化疗组患者TTP60～446d，中位TTP为178d。单纯化疗组患者TTP25～233d，中位TTP为82d。两组患者接受治疗后，大部分患者症状消失或缓解，生活质量明显提高。
2.3 毒副反应
放疗联合化疗组患者主要毒副反应为骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎和放射性食管炎、上腹不适等。其中白细胞降低Ⅲ、Ⅳ度者约31.1%(14/45)，降低Ⅰ、Ⅱ度者为13.3%(6/45)；血小板降低Ⅳ度2例，恶心呕吐者达Ⅲ度1例，Ⅰ、Ⅱ度者约35.6%(16/45)，便秘、肾功能异常和静脉炎出现于少数患者，放射性肺炎约31.1%(14/45)，放射性食管炎约31.1%(14/45)。
单纯化疗组患者主要毒副反应为骨髓和胃肠道反应。其中白细胞降低Ⅲ、Ⅳ度约38.7%(12/31)，降低Ⅰ、Ⅱ度约61.4%(19/31)，恶心呕吐Ⅲ度1例，Ⅰ、Ⅱ度约41.9%(13/31)。
放疗联合化疗组与单纯化疗组比较，放疗联合化疗组毒副反应多一些，重一些，但可以通过相应措施予以纠正和缓解，患者能够耐受。
3 讨 论
肺癌是最常见的恶性肿瘤，其恶性程度高，治疗棘手，治疗后易复发转移,预后差。为了改善NSCLC的疗效，国内外肿瘤专家学者进行了一系列研究。研究显示化疗合并放疗能进一步提高NSCLC疗效。刘国贞等[1]报道化疗与放疗联合是非交叉抗拒治疗，对杀灭和控制肿瘤病灶有协同作用，其可能机理为：①化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗也能增强化疗药物的细胞毒性；②化疗药物不仅可以杀伤对放疗线不敏感的乏氧细胞，使残存的肿瘤细胞对射线更敏感，而且可以杀灭放疗后期出现的加速再增殖的肿瘤干细胞，从而提高局控率；③化疗还可以消灭放射野外的隐匿病灶，减少远处转移的发生。Lava PN等[2]研究认为局部晚期NSCLC病例同步放化疗优于序贯化放疗。蒋国梁等[3]也认为同步化放疗能提高局部控制率和生存率，且化疗方案倾向于以顺铂为主的药物。铂类药物能破坏DNA的结构和功能，抑制细胞有丝分裂和阻止再复制, 属周期非特异性药物，被认为是晚期NSCLC综合治疗中最具活性的药物之一。
本研究回顾性分析比较适形放疗联合NP方案化疗序贯治疗晚期非小细胞肺癌与单纯NP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌之间的近期疗效，结果显示适形放疗联合化疗组有效率（RR）57.8%,显著高于单纯NP化疗组有效率32.3%。证明放疗联合化疗有协同作用，能较好地相互增强作用，化疗增敏放疗，使放疗发挥很好的局控作用。化疗药物的药效动力学是按一级动力学杀灭肿瘤细胞，这注定了无论单纯化疗还是放疗联合化疗，治疗后机体内仍存在一定数量的肿瘤细胞，这是疾病复发进展的根源，这需要增强机体免疫力来消灭残留在机体内的肿瘤细胞。
本研究发现适形放疗联合化疗，肺鳞癌的有效率（RR）65.6%明显高于腺癌的有效率41.7%。ⅢA、ⅢB和Ⅳ期患者的有效率（RR）分别为83.3%, 61.1%和33.3%，ⅢA与Ⅳ期患者之间有效率比较P＜0.01，其疗效差异有非常显著性意义，ⅢA患者近期疗效明显高于Ⅳ期患者，说明ⅢA患者行适形放疗联合化疗疗效较好，出现远处转移的Ⅳ期患者，放疗与化疗联合，有效率仍很低，疗效不佳。初治、复治患者有效率分别为60.1%、20.0%，P＜0.05，有统计学意义。这说明初治较复治患者近期疗效更好。
Georgoulias等[4]报道NP方案治疗晚期NSCLC的有效率为39.2%。杨柳青等[5]报道洛铂联合长春瑞滨治疗40例晚期非小细胞肺癌的临床研究，其有效率为35.1%，鳞癌有效率25.0%、腺癌有效率37.9%。本研究结果显示NP化疗的有效率为32.3%，鳞癌有效率28.6%、腺癌有效率31.2%，ⅢB、Ⅳ期有效率分别为30.0%、31.6%，其差异无统计学意义。与杨柳青等报道的有效率相当。
放疗联合化疗组中位TTP为178d（60～446d），单纯化疗组中位TTP为82d（25～233d）。放疗联合化疗患者中位TTP较长，其原因可能由于两种治疗效应叠加，增加了局部病灶控制能力。两组患者接受治疗后生活质量和生存质量均有明显改善。
放疗联合化疗患者的副反应较单纯NP化疗患者副反应多，也较重。骨髓抑制和胃肠道反应是共同副反应。放疗联合化疗组患者还存在放射性肺炎、放射性食管炎，均可通过相应措施予以纠正和缓解，患者能够耐受。两组患者远期疗效及生存分析有待进一步追踪随访和深入分析。
【参考文献】
[1] 刘国贞,徐光明,潘国英.化疗放射联合与单纯放射治疗不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌[J].中华放射肿瘤学杂志,1994,3(4):230
[2] Lava PN, Goldberg Z, Davies A, et al. Concurrent chemoradiation stratigies in the management of unresectable stage Ⅲ nonsmallcell Lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 2002,2:42.
[3] 蒋国梁.现代肿瘤放疗学[M].上海：上海科学技术出版社,2003：503
[4] Georgoulias V, Ardavanis A, Tsiafaki X, et al. Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced nonsmallcell lung cancer : a phase Ⅲ randomized trial[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(13):2882
[5] 杨柳青，施 毅，秦叔逵，等.洛铂联合长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2006，11（12）：890
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