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醛类及鞣酸对软胶囊稳定性的影响
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【中西医临床医学论文】作者：许汉林,黄成刚,吴志明【摘要】 目的 研究醛类及鞣酸对软胶囊崩解性能的影响,探讨改善软胶囊崩解迟缓的措施。方法 向软胶囊囊材中添加醛类物质及鞣酸,进行加速稳定试验,考察其崩解性能。结果 微量醛类物质的增加能显著延长软胶囊的崩解时间,不同种类的醛类物质及鞣酸对软胶囊崩解时间影响不一,加入适量有机酸(如富马酸)有助于改善软胶囊的崩解性能。结论 应对软胶囊囊材原材料及内容物中的醛类及鞣酸量进行严格控制,保证软胶囊崩解时限符合药典规定。
【关键词】 甲醛；软胶囊；崩解时限；富马酸；鞣酸
Abstract：Objective To study the influence of aldehydes and tannic acid on soft capsules, approach how to prevent soft capsules from delayed disintegration. Methods Add aldehydes and tannic acid to soft capsules material ingredient, to proceed accelerating stability trial and test the disintegration time. Result Little increase of aldehydes amount had great effect on the disintegration time of soft capsules, different aldehydes and tannic acid had different effect on the disintegration time, adding some organic acid such as fumaric acid to the material would improve disintegrating property. Conclusion The amount of aldehydes and tannic acid contained in the material and ingredient should be controlled strictly when prepare soft capsules so that the disintegration time of capsules could be complying with the Pharmacopeia.
Key words：formaldehyde；soft capsules；disintegration time；fumaric acid；tannic acid
软胶囊剂含量均匀准确,服用方便,外形美观,能防止药物的氧化或光分解,且具有良好的生物利用度[1],因而在医药、保健品、食品工业等领域得到广泛应用。但在研究、开发及生产过程中,经常发生软胶囊崩解时限不符合规定。影响软胶囊崩解迟缓的因素较多,其中醛类物质能与明胶发生交联以致影响软胶囊的崩解。本实验采用向软胶囊囊壳材料中添加醛类及鞣酸物质制备软胶囊胶片,进行加速稳定性试验,考察其崩解性能,研究醛类及鞣酸对软胶囊崩解性能的具体影响并探讨改善办法。
1 材料与方法
1.1 仪器与试药
LB-881B六管崩解仪(无锡科达仪器厂)；HH-2型数显恒温水浴锅(国华电器有限公司)；明胶(化学纯,国药集团上海试剂公司)；甘油(分析纯,国药集团上海试剂公司)；甲醛、戊二醛、糠醛、桂皮醛、富马酸为分析纯,鞣酸为化学纯。
1.2 软胶囊胶片的制备
取明胶60 g,加水100 g浸泡24 h,60 ℃加热溶解30 min,加入含有一定量醛类或鞣酸的甘油,搅拌均匀,60 ℃脱去气泡,趁热于液态下均匀铺于玻璃板上(厚度约0.5 mm),冷却后用刀片切成2 cm×2 cm的胶片,于25 ℃、相对湿度75%的干燥器中平衡72 h,取出,置室温下干燥至含水量约10%,置25 ℃、相对湿度23%的干燥器中备用。
1.3 加速稳定试验条件
按照文献[2]的方法,将各组胶片置于密闭的盛有饱和醋酸钾盐溶液的干燥器中,温度40 ℃,相对湿度23%,考察时间2周。
1.4 崩解时限的测定
加速稳定试验结束后,各组胶片各取6块,按2005版《中华人民共和国药典》(一部)附录ⅫA崩解时限测定法测定其崩解时限,记录6块胶片的平均崩解时间。
1.5 不同浓度甲醛对软胶囊崩解性能的影响
取甘油10份, 每份30 g,另配制1%(g/g)甲醛溶液并取0、0.3、0.6、0.9、1.2、1.5、1.8、2.1、2.4、2.7 g分别置于10份甘油中,搅拌均匀,按“1.2”项下方法制备明胶胶片,于加速稳定试验后测定各组胶片的崩解时间。
1.6 不同种类的醛类物质及鞣酸对软胶囊崩解性能的影响
取甘油5份,每份30 g,另取甲醛、戊二醛、糠醛、桂皮醛、鞣酸,各配成1%(g/g)溶液,各取2.0 g分别置于5份甘油中搅拌均匀,按“1.2”项下方法制备胶片,于加速稳定试验后测定各组胶片崩解时间。
1.7 不同浓度的富马酸对软胶囊崩解性能的影响
取甘油6份,每份30 g,各加1%(g/g)浓度的甲醛溶液2.5 g,同时分别加入富马酸0、0.15、0.30、0.45、0.60、0.90 g,搅拌均匀,按“1.2”项下方法制备明胶胶片,测定各组胶片的崩解时间,其处方和结果如表3所示。
2 结果
2.1 不同浓度甲醛对软胶囊崩解性能的影响
含不同量的甲醛软胶囊胶片崩解时间见表1。甲醛能与明胶中存在的赖氨酸的-ε氨基和精氨酸残基胍基等官能团反应[3],随着甲醛含量的增加,明胶交联程度越大,分子量愈大,溶剂分子愈难进入明胶分子内部,胶片溶解困难。因此,随着加入的甲醛浓度增加,胶片崩解时间逐渐增加,如表1所示,当明胶含醛量不大于250 ppm时,胶片均可在30 min内崩解,当明胶含醛量达到300 ppm时,胶片崩解时间超过1 h,微量甲醛量的增加即对软胶囊崩解时限产生显著影响。表1 含不同量甲醛胶片的崩解时间（略）
2.2 不同种类的醛类物质及鞣酸对软胶囊崩解性能的影响
含不同种类醛类及鞣酸的胶片经过2周加速试验后,其崩解时限见表2。不同种类的醛类物质及鞣酸对软胶囊崩解性能的影响大小不一,明胶能与鞣酸发生鞣合形成沉淀,在中药制剂的生产制备中常利用其这一性质除去鞣质等杂质；与鞣酸相比,甲醛、戊二醛对胶片崩解性能影响显著,在质量相等的情况下,甲醛、戊二醛含醛基量较多,且一分子醛含有两分子醛基, 能使明胶蛋白质分子交联程度更大,使其在水中溶解性能更弱,因而崩解时间极长,同时也表明醛类物质与明胶的交联反应主要是由于醛基的参与。表2 相同含量、不同种类醛类物质及鞣酸胶片的崩解时间（略）
2.3 不同浓度的富马酸对软胶囊崩解性能的影响
(见表3)表3 含富马酸胶片处方组成及其崩解时间（略）
富马酸作为一种不饱和二元羧酸,在医药、食品工业领域应用较为广泛。由表3可知,若不添加富马酸,含甲醛明胶胶片崩解时间超过3 h,几乎呈现不崩解状态,添加富马酸后,胶片的崩解时间明显缩短,不同浓度的富马酸均可使胶片在规定时间内崩解。
3 讨论
明胶日益老化被认为是引起软胶囊崩解迟缓的主要原因[4],然而,软胶囊原料中微量的醛类物质对软胶囊崩解性能的影响经常被忽略。目前,甘油被广泛用于软胶囊的生产制备,其来源不同,质量也迥异,甘油的生产方法众多,如天然油脂法、淀粉发酵法、化学合成法等,化学合成法易引入微量的低分子醛类物质,而微量的醛类物质的增加即可显著延长软胶囊的崩解时间,以致崩解不合格,因此在软胶囊生产制备过程中,评价原料特别是甘油中甲醛以及低分子量醛污染应是控制软胶囊质量的重要部分。
不同种类的醛类物质及鞣酸均对软胶囊崩解性能有不同程度的影响,中药上市软胶囊品种较多,如藿香正气软胶囊、牛黄解毒软胶囊、复方丹参软胶囊等,其内容物成份也较复杂,在中药软胶囊开发制备时应特别重视胶囊内容物中的醛类物质及鞣质的种类和量,对其量应进行严格控制,这对保证软胶囊及时崩解并释放药物具有重要意义。
明胶发生交联反应后,软胶囊溶出速率会下降,当交联达到一定程度时,软胶囊的生物利用度会随之降低[5]。针对软胶囊崩解迟缓问题,向囊材中加入适量有机酸如富马酸有助于改善其溶解性能,这可能是由于富马酸的加入阻碍了醛类物质与明胶交联的缘故。
【参考文献】
[1] 范碧亭.中药药剂学[M].上海：上海科学技术出版社,2001.349.
[2] L.拉赫曼.北京医学院药学系译.工业药剂学的理论与实践[M].第2版.北京：化学工业出版社,1984.353.
[3] Digenis GA, Gold TB, Shah VP. Crosslinking of gelatin within capsules and its relevance to their in vitro-in vivo performance[J].J Pharm Sci,1994,83(7)：915－921.
[4] 刘建平,马 旭,朱家壁.评价软胶囊中明胶交联反应的相关指标间的相关性及影响因素[J].药学学报,2005,40(3)：279－284.
[5] Marvin C Meyer, Arthur B Straughn, Ramakant M Mhatre, et al. The effect of gelatin cross-linking on the bioequivalence of hard and soft gelatin acetaminophen capsules[J].Pharmaceutical Research,2000,17(8)：962－966.
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