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香丹注射液组分相互作用与药效模拟研究
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【西医学生毕业论文】作者：陈超 沈志滨 唐春萍 杨超燕 尹永芹 孙悦【摘要】 目的探讨香丹注射液组分相互作用与药效模拟。方法采用小鼠常压耐缺氧实验，基于正交设计，建立复方药效学预测模型，模拟偏倚由2种散点图结合评价;并经实验验证，确定香丹注射液抗缺氧有效部位。结果不同部位组合相互作用性质不同，由此引起的交互效应也不同。所建立的复方预测模型可以对复方不同组合进行药效预测，其中108只小鼠(占90%)的PE%≤25%。结论通过模型预测和实验验证，多个配伍组的药效优于原方，其中ADE效果最佳。
【关键词】 香丹注射液; 有效部位; 药效; 模拟
Abstract：ObjectiveTo investigate the pharmacodynamic interactions and simulation of Xiangdan Injection. MethodsAnti-hypoxia experiment under normal pressure in mice was adopted on the basis of orthogonal design, and a pharmacodynamics prediction model of TCM prescriptions was established. The simulation bias was evaluated by combining two scatterplots. Moreover, the anti-hypoxia active fraction of Xiangdan Injection was determined by experimental confirmation. ResultsThe combinations of different extracts resulted in different interactions. The prediction model established in this study could predict the drug actions for different formulas, and PE%≤25% was observed in 108 mice (90%). ConclusionAs indicated in model prediction and experimental confirmation, the pharmacodynamic actions of several formulas are superior to that of the original formula, and ADE has the best effect.
Key words： Xiangdan Injection; Active fraction; Pharmacodynamic action; Simulation
香丹注射液也称复方丹参注射液，是由丹参的水提液和降香的饱和芳香水加工配制而成的中药注射液，具有活血化瘀、扩张血管与增进冠状动脉血量的功效，临床上主要用于治疗冠心病、心脏病和脑血管疾病[1]。随着临床应用的逐渐增多，其不良反应和安全性备受关注[2，3]。本文基于正交设计建立了香丹注射液的药效学预测模型，确定了其抗缺氧有效部位。
1 材料
香丹注射液(正大青春宝药业有限公司，批号0702071);钠石灰(广东光华化学厂有限公司，批号20061020);盐酸普萘洛尔(大同市卫华药业有限公司，批号050502);石油醚、氯仿、醋酸乙酯、正丁醇均为分析纯;水为重蒸水。NIH小鼠，(18～22)g，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供，合格证号：2007A004。
2 方法
2.1 供试药制备方法
阳性药对照组：盐酸普萘洛尔，小鼠用量0.04 g/kg。
阴性药对照组：生理盐水。
全方试验组：香丹注射液，小鼠用量16 g生药/kg。
提取部位配伍组：将香丹注射液分成石油醚、氯仿、 醋酸乙酯、正丁醇和水5个不同极性的提取部位，分别表示为A，B，C，D，E。根据复方的5个组分数，用L12(25)的正交设计表(见表1)，1水平为“使用”，2水平为“不使用”，优化组合为12个提取部位配伍组。该正交设计中，各组分配伍的数目彼此相同，例如第一组为1水平组合，最后1组由2水平组合(阴性对照)，形成完全对称排列，即“水平均衡，组合对称”[4]。表1 L12(25)正交设计-
2.2 常压耐缺氧实验[5]经腹腔注射连续给药3 d，最后1次给药40 min后，将各组小鼠分别放入盛有5 g钠石灰的125 ml磨口瓶内加盖密封(每瓶1只)，以最后1次呼吸为死亡指征，观察小鼠存活时间。
3 结果与讨论
3.1 各配伍组对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响取130只健康小鼠，雌雄各半，随机分为13组，每组10只，按表1中12个配伍组和香丹注射液全方给药。结果见表2。
与阴性对照组(第12组)比较，表2中共6个配伍组有显著性差异(*P<0.05或**P<0.01)。进一步地对表2中各配伍组的数据进行方差分析，可以反映出各组分在两水平间的变异，结果列于表3，其中A，B，D，E的P值小于0.01，表明它们的使用与否能引起药效的显著改变。表2 各配伍组对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响表3 方差分析
3.2 复方药效学模型按文献[4]公式3，建立组分相互作用模型：
Q=Egrp/(Ebase+∑EDi)-1
其中Egrp表示配伍组实测药效的均值。Q>0协同，Q<0拮抗，Q=0相加。按文献[4]公式5，建立复方药效学模型：
Ecom=Ebase+∑EDi+Emix+ε(i=1,2,…，m),
其中，EDi=M1i-M2i
Emix=∑(Eobs-Ebase-∑EDi)/NT，M1i、M2i分别表示i组分1水平和2水平药效均值，Eobs表示不同组分复方的实验药效值，而NT则表示除阴性对照组外的所有受试小鼠的数目。该模型由基线项(Ebase)、药效项( ∑EDi)、混合效应项(Emix)和剩余项(ε)组成，可以预测不同组分复方的药效(Ecom)。
本研究以各配伍组的药理数据建立组分相互作用模型(见表4)和复方药效学模型(见表5)。从表4可以看出，不同组合相互作用性质不同，由此引起的交互效应也不同。但本组方此类作用较弱，Q值均接近0，全部使用时表现为弱拮抗作用。
表5列出了复方药效学模型的主要参数，其中ED为各提取部位对复方药效的贡献值，大小顺序也即重要程度排序为：EADCB，其中EAD为正性提取部位，CB为负性提取部位。 表4 相互作用分析表5 药效学参数分析
3.3 模型评价用实验数据对复方药效学模型进行验证，预测偏倚由图1和图2两种散点图结合评价。图1中，横轴Eobs-com表示药效实测与预测的差值，纵轴Eobs-mean表示药效实测值与其组别均数差值，可以看出120只小鼠实测值和预测值交点紧靠对角线上下分布，表明该预测模型具有模拟能力，与实验数据的群体值(均数)有关。图2中，纵轴PE% =(实测值-预测值)/实测值×100%，即定义PE%为实测值与预测值的相对误差，如各受试小鼠的PE%散点紧挨横轴上下分布，表示实验数据离散度(标准差)较小。我们从图2可以看到120只小鼠PE%的分布情况，其中108只小鼠(占90%)的PE%≤25%，进一步表明本复方效应能够被模拟。
3.4 复方效应模拟利用所建立的药效学模型，可以预测本复方不同组合的药效，结果列于表6，其中最大效应(Emax)组合为ADE，最小效应(Emin)组合为BC，效应区间为14.19～25.08。表6中预测药效较高的前5个配伍组，均优于香丹注射液全方(药效约为22 min，见表2)，其中ADE和AE在训练集中已包含，只补做ACDE、ABDE和DE的药理实验，实测药效值列于表6。从表6可以看出，药效的预测值与实测值都有较好地吻合，从而进一步验证本文所建模型具有良好的准确性。表6 不同组合的药效预测(±
4 结论
本文基于正交设计建立了香丹注射液的复方药效预测模型，结合两种散点图对模型准确性进行了评价，探讨了组分间的相互作用，并对复方不同组合进行了药效预测，获得了最佳组合部位。此研究可为中药复方制剂中组分相互作用、有效组分的确定及中药复方二次开发提供有意义的参考。由于中药复方具有多药物(部位、组分)、多药效指标(靶点)、非线性的特征，所以有效部位的确定需要结合多个药效学实验、部位指纹图谱和统计学等综合分析和实验验证才能进行最后的确定，其它药效学实验正在进行中。
致谢：感谢上海中医药大学郑青山教授在本文正交实验中给予的大力帮助!
【参考文献】
[1] 赵新先.中药注射剂学,第1版[M].广州:广东科技出版社,2000：642.
[2] 陈正爱,王 丹,李美子.香丹注射液安全性实验报告[J].时珍国医国药,2006,17(2):185.
[3] 钟露苗,赵胜利.178例香丹注射液不良反应报告分析[J].中国药物警戒,2006,3(6):353.
[4] 郑青山,何迎春,杨 娟,等.药物相互作用分析与复方药效模拟：一个方法学研究[J].中国药理学通报,2007,23(8):1106.
[5] 万国兰,李洪亮,杨庆春,等.白花败酱草提取物耐缺氧作用的研究[J].时珍国医国药,2008,19(5):1130.
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