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黄芩苷明胶微球制备工艺研究

【西医学预防医学论文】作者:严佳佳,李安平,李先荣【摘要】 目的 通过正交设计筛选出制备黄芩苷明胶微球的最佳工艺。方法 以天然的可生物降解的明胶为载体,液体石蜡为油相,Span80为乳化剂,戊二醛为交联剂,采用乳化化学交联法制备黄芩苷明胶微球,测定明胶微球的平均粒径、载药量、包封率,并对工艺重现性进行了考察。结果 得到形态圆整、表面光滑、大小均匀的微球,其平均粒径为27.47 μm,载药量为8.18%,包封率为70.21%。结论 该制备工艺稳定可行。
【关键词】 黄芩苷;正交设计;微球;乳化化学交联
Abstract:Objective To optimize the best techniques of preparing baicalin gelatin microspheres with orthogonal experimental design. Methods Baicalin gelatin microspheres were prepared by emulsion chemical-cross linking method with degradable gelatin as carrier, liquid paraffin as oil phase, Span-80 as emulsifier. The particle size, containing efficiency of microspheres were determined and technique reproducibility was studied. Results Microspheres with good shape, smooth surface and narrow size distribution were prepared. The average diameter of microspheres was 27.47 μm, the loading amount of medicine was 8.18% and encapsulation efficiency was 70.21%. Conclusion The preparation procedure established was stable and practical.
Key words:baicalin;orthogonal experimental design;microsphere;emulsion chemical-cross linking
黄芩苷是从唇形科植物黄芩中提取的一种黄酮类化合物,属葡萄糖醛酸苷类,具有清热解毒、抗菌抗炎、利胆、降压、利尿、抗变态反应、螯合金属离子等多方面的作用,临床可用于感染、肺炎、肝炎、高血压和先兆流产等疾病的治疗[1]。目前,黄芩苷常用的剂型为口服片剂,但片剂存在吸湿性强、易裂片、易霉变的缺点。从药物被吸收利用的角度考虑,口服制剂通过胃肠道时会遭到破坏,首过效应也会使一部分药物代谢灭活,极大地影响了药物的生物利用度,从而影响药物疗效[2]。
微球是一种新型给药系统,将药物与适宜的载体通过微囊化技术成球,再按临床不同的给药途径与用途制成各种制剂,制成微球后,给药途径多样化,能够提高药物的选择性和生物利用度,对特定器官和组织具有靶向性并且能及时释放药物、维持较高血药浓度或靶器官浓度。以可生物降解的明胶为载体,将黄芩苷载入微球中,通过注射,载运活性分子至肿瘤组织和人体器官,能提高局部药物浓度,发挥抗肿瘤、抗病毒作用。本试验拟通过单因素试验和正交设计筛选出制备黄芩苷明胶微球的最佳工艺条件。
  1 仪器与试药
7312型电动搅拌机(上海标本模型厂);电动恒温水浴锅(北京长安科学仪器厂);DZF-200型真空干燥箱(上海浦东荣丰科学仪器有限公司);SHB-3型循环水真空泵(巩义市英峪仪器厂);UV-2550紫外分光光度计(日本岛津);Motic BA200光学显微镜(上海浦东物理光学仪器厂)。黄芩苷(深圳南方药厂);黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所,批号200815)。明胶(化学纯,上海明胶厂);液状石蜡(化学纯,合肥医药站化玻部);Span80(化学纯,天津市光复精细化工研究所);戊二醛(50%,分析纯,天津市巴斯夫化工有限公司);异丙醇(分析纯,上海化学试剂有限公司)。
  2 方法与结果
2.1 微球的制备方法
根据乳化缩聚原理,微球在制备过程中,黄芩苷明胶溶液要与油相形成W/O型乳剂,再经固化交联处理形成微球。具体过程如下。
配制药物明胶溶液:黄芩苷在pH 3~4范围内最稳定,因此,根据药典配制pH为3.8的缓冲溶液作为溶剂,加入黄芩苷,超声处理,形成黄芩苷饱和溶液,称取适量明胶配成适宜浓度的黄芩苷明胶溶液。
乳化阶段:在三口瓶中加入30 mL液体石蜡,然后加入一定量的Span80,装上电动搅拌及恒温水浴装置,控制水浴温度(50 ℃),使液体石蜡与Span80混匀,在搅拌下缓慢滴加预热到同样温度的明胶溶液,控制一定的搅拌速度,适时取样,用显微镜进行观察。
交联阶段和后处理:当液滴完全分散均匀形成W/O型乳剂后,立即转移至0 ℃左右冰水浴中;待乳剂温度降至10 ℃以下时,加入一定量的50%戊二醛交联固化一定时间,再以异丙醇50 mL脱水,搅拌,抽滤;用异丙醇洗涤3次,室温干燥;过筛后得黄色粉末状明胶微球。
2.2 标准曲线的建立
精密称取黄芩苷标准品5.0 mg于50 mL容量瓶中,加入少量甲醇溶液溶解,超声20 min,加甲醇溶液定容至刻度,摇匀,即得100 μg/mL的黄芩苷对照品溶液。分别精密移取黄芩苷对照品溶液0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 mL于10 mL容量瓶中,加甲醇溶液定容至刻度,配制成每毫升含4、8、12、16、20 μg的样品5份。分别于278 nm波长处测定吸收度,重复5次,取平均值。经回归得标准曲线方程:A=0.093 2+0.029 4C,r=0.999 8,在4~20 μg/mL范围内吸收度与浓度呈良好的线性关系。
2.3 微球的形态观察及粒径测定
以蒸馏水为溶剂,使制得的各明胶微球分散均匀,将微球混悬液滴于载玻片上,盖上盖玻片,用带标尺的光学显微镜在放大100倍和400倍条件下观察微球外观形态,并在视野范围内随机统计100个微球的球径,微球的平均粒径(dr)按公式dr=Σ(nd)/Σn计算[3]。
2.4 微球载药量及包封率测定
精密称取黄芩苷明胶微球,研细。精密称取粉末适量,置25 mL容量瓶中,加入无水乙醇适量,超声处理20 min后,放冷,加乙醇至刻度,摇匀,过滤;在278 nm波长处测吸收度,并利用标准曲线求出微球中黄芩苷含量。
微球载药量(%)=微球中黄芩苷含量/微球的总重量×100%
微球包封率(%)=微球中药物总量/总投药量×100%
2.5 黄芩苷明胶微球制备工艺的优选
根据单因素实验考察的数据,选取影响微球性质较显著的5个因素作为考察对象,即明胶浓度(A)、乳化剂用量(B)、交联剂用量(C)、固化时间(D)和搅拌速度(E),以平均粒径(S1)、载药量(S2)、包封率(S3)为指标,每个因素选定4个水平进行正交试验。因素水平见表1。表1 因素水平表(略)
根据正交试验,选择L16(45)正交表,通过L16(45)正交试验设计优选最佳工艺条件,试验结果如表2所示。黄芩苷明胶微球的质量以微球的平均粒径、包封率、载药量等综合指标值来衡量,综合指标值S=S2+S3-S1,S值越大,微球质量越好。
由表2中的R值比较可以得出5个因素的影响顺序:明胶浓度>交联剂用量>乳化剂用量>搅拌速度>固化时间,比较各因素的K值,明胶微球的最佳合成条件工艺条件为A2B1C1D1E2,即明胶浓度为20%(g/mL)、乳化剂用量7 mL、交联剂用量6 mL、固化时间为0.5 h、搅拌速度400~500 r/min。表2 合成明胶微球的正交表与试验结果(略)
2.6 试验验证
按上述正交试验法筛选得到的最佳工艺,重复制备3批微球,所得微球均为淡黄色粉末。微球的表观形貌由微球显微镜照片可见,微球大小均匀,表面较光滑,分散性较好(见图1、图2)。
2.6.1 平均粒径考察
根据显微镜标尺测量,平均粒径大多数为15~40 μm。制备的3批微球平均粒径分别为26.25、27.46、28.69 μm,RSD=4.44%。
2.6.2 载药量与包封率考察
采用紫外可见光分光度法测定微球中黄芩苷的含量,并计算载药量与包封率,得其载药量分别为7.97%、8.12%、8.45%,包封率分别为69.46%、70.34%、70.83%。RSD分别为3.0%和0.99%。
2.6.3 黄芩苷明胶微球红外光谱(IR)分析(见图3~图5)
由图3~图5可见,3条谱线在3 400/cm处都出现强而宽的-OH伸缩振动吸收带,说明-OH都存在,在2 900/cm左右处归属于C-H伸缩的吸收峰。图3中的2 508/cm处则是明胶中氨基酸-COOH的-OH吸收峰,图3和图5中2 362/cm属于明胶的C-C三键伸缩振动的吸收峰,图3中的1 454/cm则是属于-NH二级吸收峰,523/cm和403/cm为-OH弯曲振动吸收峰,图3中的各吸收峰表明了明胶中氨基酸单元的存在。图4中的1 659/cm属苯环骨架吸收峰,而1 495~1 611/cm属于苯环二级振动峰, 1 202~1 406/cm则是黄芩苷中的各种-OH的二级振动吸收峰, 1 065/cm属于黄芩苷结构中的醚键(C-O)振动吸收带,其余的484~907/cm为-OH的三级弯曲振动吸收峰。图5中的1 796/cm属于明胶与戊二醛发生交联反应后形成的-C=N的振动吸收峰,说明明胶与戊二醛有明显的交联,1 645/cm处则是苯环骨架振动吸收峰,1 071/cm属于黄芩苷分子中的醚键(C-O)振动吸收带,而879~402/cm处振动光谱峰形出现了变化,主要是由于明胶和黄芩苷中的-OH弯曲振动吸收峰相互叠加的结果。通过图5可以看出,制得的明胶微球发生了交联反应,并且药物黄芩苷包含于微球之中。
  3 讨论 
在微球制备工艺中,选择合适的乳化剂、固化剂非常关键,运用乳化缩聚法原理制备明胶微球,得到稳定的W/O型乳剂很重要。液体石蜡作油相时形成W/O型乳剂的HLB值在4左右,Span80符合此条件,且通过预试验,发现所制备的微球外观、载药量和包封率均较好,故选用Span80作为乳化剂。明胶微球常用的固化剂有甲醛和戊二醛,由于黄芩苷的稳定pH小于7,在碱性条件下会迅速分解,使用甲醛固化,则需要在碱性条件下才能完成,而戊二醛只需在中性或酸性条件下即可固化完全,故选用50%戊二醛为交联剂。
本试验通过正交试验进行黄芩苷明胶微球制备工艺条件筛选,并对其结果进行分析,得出了黄芩苷明胶微球制备的最佳工艺:明胶浓度20%(g/mL)、乳化剂用量7 mL、交联剂用量6 mL、固化时间0.5 h、搅拌速度400~500 r/min。按此工艺制得的微球平均粒径为27.47 μm,平均载药量为8.18%,平均包封率为70.21%。
上述工艺制备的微球,其载药量比较低,主要是由于黄芩苷水溶性较小。故为提高载药量有必要进一步研究。由于试验条件限制,对微球粒径大小的测定采用了光学显微计数法,存在一定的误差,有待提高其精密度。
【参考文献】
[1] 贾 延,杨于嘉,周 燕,等.黄芩苷诱导大鼠骨髓基质细胞向神经细胞分化的研究[J].中华医学杂志,2002,82(19):1337-1341.
[2] 张喜平,程琪辉,沈培红,等.黄芩苷类注射剂安全性与急性毒性实验研究[J].医学研究杂志,2007,36(7):15-21.
[3] 丁 红,邢桂琴,谢 茵.阿霉素明胶微球的制备与特性研究[J].中国医院药学杂志,2000,20(7):387-389.

 
 
 
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