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小儿急性淋巴细胞白血病与HLA基因多态性相关性的研究

【中医妇科论文】【摘要】 目的: 对小儿急性淋巴细胞白血病患者进行HLA基因多态性分型, 寻找急性淋巴细胞白血病的易感基因。方法: 采用特异性寡核苷酸探针杂交(PCR/SSO)法, 对儿童急性淋巴细胞白血病患者和健康对照组进行HLAA、 B、 DRB1基因分型。结果: 在儿童急性淋巴细胞白血病患者中 HLAA01、 A02、 HLADRB1*01、 HLADRB1*15基因位点较对照组明显升高(P<0.05)。A11、 A33、 HLADRB1*03基因位点频率较对照组降低(P<0.05)。其中HLAA01、 HLADRB1*01、 HLADRB1*15基因位点相对危险率RR>4, 而A11、 A33、 HLADRB1*03基因位点相对危险率RR<1。结论: HLAA01、 A02、 A33、 HLADRB1*01、 DRB1*03、 DRB1*15与小儿急性淋巴细胞白血病有相关性。其中HLAA01、 HLADRB1*01、 HLADRB1*15对儿童白血病有遗传易感性。A11、 A33、 HLADRB1*03则对青海地区汉族小儿急性淋巴细胞白血病的发生有拮抗作用。
【关键词】 HLA 急性淋巴细胞白血病 相关性 SSO/PCR
不同患者对白血病的易感性及免疫功能不尽相同[1]。具有高度多态性并与抗原提呈和识别有关的人类白细胞抗原(HLA)分子, 可能是导致白血病的重要遗传因素之一[2]。采用SSO/PCR(序列特异性寡核苷酸探针)的方法对青海地区汉族38例小儿急性淋巴细胞白血病患者和35例健康对照进行了HLA基因分型, 探讨HLA与白血病的相关性。
1 材料和方法
1.1 材料 DNA提取试剂盒购自QIAGEN公司; HLA分型试剂盒为英国Dymal RELITMSSO产品。我院自2002~2005年收住的青海地区汉族小儿急性淋巴细胞白血病患者38例, 按FBA诊断标准确诊, 年龄在2~15岁, 平均年龄6岁。其中男21例、 女17例。按照随机原则, 抽取与白血病患者无亲属关系的35例志愿者为对照组。白血病患者和对照组均抽取外周血4 mL经EDTA抗凝。放置-20℃冰箱备用。
1.2 方法
1.2.1 基因组DNA的提取 采用DNA提取试剂盒, 从全血中提取基因组DNA。严格按照说明书进行操作用紫外分光光度计测定DNA溶液的纯度, 当A260/280值在1.6~1.8时, 表明DNA纯度较高, 放置于-20℃冰箱备用。
1.2.2 等位基因HLAA、 B及DRB1分型 采用PCRSSO方法, 用HLA分型试剂盒。分别用不同的引物, 对具有高度多态性的HLAA、 B位点的第2、 第3外显子和DR位点的第2外显子上的DRB1、 DRB3、 DRB4及DRB5基因进行扩增, 将扩增产物变性使其成为单链, 加入到含有序列特异性寡核苷酸探针的尼龙薄膜上, 使生物素标记的扩增产物与膜上的探针结合, 通过链霉亲和素-辣根过氧化物酶与其反应, 再用H2O2, 和四甲基联苯胺显色后, 记录探针杂交的情况。通过相应的分析软件, 得出该样本的HLA基因型别, 具体操作方法参照http://www.tissuetyping.com(Dynal RELITM SSO HLA test)。
1.2.3 统计学分析 HLA各位点的基因频数用直接记数法, 基因频数=各位点的阳性数/本组出现的基因总数。根据数据特点采用四格表χ2检验, 经 SPSS11.0统计软件进行统计处理。P<0.05时计算该位点与疾病发生的相对危险率。相对危险率(RR)=P+×C-/P-×C+, 式中P+为患者组具有某种基因的位点数, C-为对照组不带此基因的基因位点数。P-为患者组不具有某种基因的位点数, C+对照组带此基因的基因位点数。若RR值>4, 则认为该位点是疾病发生的危险因素; 若RR<1, 则认为该位点在疾病发生过程中起保护性作用。1
2 结果
2.1 等位基因HLAA基因频率的比较 HLAA基因共出现11个位点, 基因频率见表1一在35例正常对照组的HLAA等位基因中, A11、 A30及A33等位基因的频率较高; 而A01、 A02、 A23等位基因的频率较低, 在38例白血病患者的HLAA等位基因中, A01、 A02、 A24等位基因的频率较高; 而A11、 A23、 A33及A34等位基因的频率较低 其中A01、 A02等位基因的频率明显高于正常对照组(P<0.05); A11、 A33等位基因的频率明显低于正常对照组(P<0.05), 其他组别差异无统计学意义。
表1 HLAA基因位点与白血病相关性研究的统计表(略)
aP<0.05 vs 对照组. RRA01=10.20, A01为儿童白血病发生的危险因素. RRA02=3.13, 尚不能认为与儿童白血病发生有关. RRA11=0.25, RRA33=0.21. A11和A33在疾病发生过程中起保护性作用.
2.2 等位基因HLAB基因频率的比较 HLAB基因共出现19个位点, 各个基因的分布比较分散, 基因频率见表2。在35例正常对照组HLAB等位基因中, B13、 B15、 B37、 B44、 B46、 B48等位基因的频率较高; 在38例白血病患者HLAB等位基因中, 而B35、 B51等位基因的频率较高; 经统计各基因位点差异无统计学意义。
表2 HLAB基因位点与白血病相关性研究的统计表(略)
2.3 等位基因HLADRB1基因频率的比较 HLADRBl基因共出现l4个位点,基因频率见表3。在35例正常对照组的HLADRB1等位基因中, DR03、 DR04、 DR09及DR12、 DR13、 DR14等位基因的频率较高; 而DR01、 DR06、 DR08及DR16等位基因的频率较低。在38例白血病患者的HLADRB1等位基因中, DR01、 DR07、 及DR15等位基因的频率较高; 而DR03、 DR06、 DR13、 DR14、 及DR16等位基因的频率较低。其中DR01、 DR15等位基因的频率明显高于正常对照组(P<0.05); DR03等位基因的频率明显低于正常对照组(P<0.05), 其他差异无统计学意义。
表3 HLADRB1基因位点与白血病相关性研究的统计表(略)
aP<0.05 vs 对照组. RRDR*01=8.707, RRDR*15=6.944, DRB1*01, DRB1*15为儿童白血病发生的危险因素. RRDR*01=0.126, DRB1*03在疾病发生过程中起保护性作用.
  3 讨论
小儿急性淋巴细胞白血病死亡率高, 危害性大, 是医学研究的重要课题。有关HLA等位基因与白血病相关性的研究国内外已有报道。但由于地域、 人种、 样本大小及研究方法的不同, 各家报道结果不相同。2000年北京儿童医院对儿童白血病进行HLA抗原分析, 发现HLAA01、 B48、 B67及DRB1*15是儿童白血病发生中的危险标志[3]。戴云鹏等[4]对山东地区儿童急性淋巴细胞白血病进行了HLA等位基因的研究发现A11、 A24、 B40、 B15、 B56、 B67、 B27、 DR9、 DR12、 DR14、 DR16等位基因与白血病易感, 而B48、 DR7、 DR15是急性淋巴细胞白血病的保护因素。2003~2004年, 我们就甘肃汉族HLADRB1基因多态性与白血病的相关性进行研究, 发现HLADRB1*03、 HLADRB1*07、 HLADRB1*08、 HLADRB1*13与急性髓系白血病正相关, HLADRB1*07、 HLADRB1*11、 HLADRB1*12、 HLADRB1*13与慢性髓系白血病正相关[5, 6]。2007年山东学者研究认为HLADR*14等位基因与急性淋巴细胞白血病有相关性, HLAB*40(B60)型人群发生ALL的风险可能降低[7]。本组研究中, 发现HLAA01、 HLADRB1*01、 HLADRB1*15为急性淋巴细胞白血病的危险因素, 与北京儿童医院研究结果基本一致。与戴云鹏研究结果不尽相同。有意义的是, 我们发现青海地区汉族小儿急性淋巴细胞白血病的拮抗基因为HLAA11、 HLA33、 HLADRB1*03。
白血病是一种多基因、 多因子的疾病。在有多个易感位点的情况下, 不同位点在不同人群中占不同优势, 产生与相同疾病关联的多样性, 从而产生不同的研究结果。本组研究对青海地区汉族儿童急性淋巴细胞白血病进行HLA相关性的研究, 对研究结果各地不一致的解释主要在于: 不同的种族、 地域人群HLA基因频率的不同造成的一些偏移以及由于样本量较少, 抽样误差对研究结果的影响。
HLA复合体是一组紧密连锁的基因群,呈单倍型遗传方式。HLA基因的频率在不同的种族和不同的人群差异性很大。许多疾病的发生与HLA基因多态性有关, 而且HLA分子的表达水平与肿瘤免疫密切相关[2]。因此开展对白血病患者HLA基因位点的多态性研究, 对白血病的发病机制、 早期诊断、 预后及造血干细胞移植都具有重要的意义。本研究的结果为小儿白血病与HLA相关性提供参考依据, 在白血病发病机制、 遗传学和生物学预防的研究中提供相应的线索。随着对MHC区域全序列测序工作的完成, HLA分子的空间结构越来越受到重视, 通过模拟可推测HLA构象多态性与白血病的相关性, 这将有待于更深入的研究。

【参考文献】
[1] Pharmd BG, Spencer MD, Maly HN, et al. Valproatemediated disturbances of hemostasis: relationship to dose and p|asma concentrationl[J]. Neurology, 1994, 44(4): 1418-1422.
[2] 曹孟德, 秦东春, 岳保红, 等. HLADRB1基因多态性与急性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病易感性关联的研究[J]. 中华微生物学和免疫学杂志, 2001, 21(30): 278-280.
[3] 段 渊, 胡亚美, 崔建涛, 等. HLA抗原与儿童急性白血病的相关性研究[J]. 中华血液学杂志, 2000, 2(21): 90-92.
[4] 戴云鹏, 阎文英, 沈柏均, 等. 儿童急性淋巴细胞白血病患者HLAA, B, DRB1等位基因多态性研究[J]. 中国优生与遗传杂志, 2003, 1(11): 25-29.
[5] 赵 丽, 周兰霞, 曹海霞, 等. 中国甘肃地区汉族白血病易感性与HLAI类抗原之间的相关性[J]. 中国免疫学杂志, 2004, 10(20): 693-695.
[6] 曹海霞, 赵 丽, 周兰霞, 等. 甘肃汉族HLADRB1基因多态性与白血病的相关性研究[J]. 中国实验血液学杂志, 2005, 5(13): 788-792.
[7] 聂向民, 朱传福, 宋永红, 等. HLA等位基因多态性与ALL的相关性研究[J]. 山东医药, 2007, 14(47): 52-53.

 
 
 
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