| 摘要 | 第7-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 第一章 绪论 | 第12-30页 |
| 1.1 动物毒素的结构特征 | 第12-18页 |
| 1.1.1 动物毒素的氨基酸序列 | 第12-14页 |
| 1.1.2 动物毒素的二硫键配对形式 | 第14-15页 |
| 1.1.3 动物毒素的折叠结构模式 | 第15-18页 |
| 1.2 钾离子通道的结构特征 | 第18-23页 |
| 1.2.1 钾离子通道结构与动物毒素的关系 | 第18-19页 |
| 1.2.2 钾离子通道KcsA的结构特征 | 第19-21页 |
| 1.2.3 钾离子通道的门控 | 第21-22页 |
| 1.2.4 钾离子通道的电压传感器 | 第22-23页 |
| 1.3 动物毒素识别钾离子通道模式的多样性 | 第23-26页 |
| 1.4 钾离子通道孔区结构与功能的多样性 | 第26-28页 |
| 1.5 本论文的出发点 | 第28-30页 |
| 第二章 蜂毒多肽TPN_Q与内向整流型钾离子通道rKir1.1相互作用的计算模拟研究 | 第30-66页 |
| 摘要 | 第30-31页 |
| 2.1 引言 | 第31-33页 |
| 2.2 实验原理及方法 | 第33-39页 |
| 2.2.1 同源模建 | 第33-35页 |
| 2.2.2 蛋白质分子对接 | 第35-36页 |
| 2.2.3 分子动力学模拟 | 第36-39页 |
| 2.2.4 并行计算 | 第39页 |
| 2.3 实验步骤 | 第39-43页 |
| 2.3.1 同源模建TPN_Q毒素多肽和rKir1.1钾离子通道的空间结构 | 第39-40页 |
| 2.3.2 ZDOCK预测TPN_Q毒素和rKir1.1钾离子通道复合物结构 | 第40-41页 |
| 2.3.3 TPN_Q毒素-rKir1.1钾离子通道复合物结构的分子动力学模拟 | 第41页 |
| 2.3.4 计算机辅助丙氨酸扫描鉴定TPN_Q-rKir1.1复合物 | 第41-43页 |
| 2.4 实验结果 | 第43-51页 |
| 2.4.1 rKir1.1钾离子通道的结构模建和优化 | 第43-45页 |
| 2.4.2 TPN_Q毒素和rKir1.1钾离子通道合理结合模式的筛选 | 第45-46页 |
| 2.4.3 TPN_Q毒素与rKir1.1钾离子通道复合物的合理性 | 第46-47页 |
| 2.4.4 TPN_Q毒素识别rKir1.1钾离子通道的新颖机制 | 第47-49页 |
| 2.4.5 rKir1.1钾离子通道外庭识别TPN_Q毒素的独特作用 | 第49-51页 |
| 2.5 讨论 | 第51-65页 |
| 2.5.1 动物毒素与钾离子通道相互作用的多样性 | 第51-52页 |
| 2.5.2 rKir1.1钾离子通道对经典动物毒素相对不敏感的原因 | 第52-54页 |
| 2.5.3 TPN_Q毒素识别rKir1.1钾离子通道的独特策略 | 第54-56页 |
| 2.5.4 TPN_Q毒素使用His12作为堵孔氨基酸残基的机制 | 第56-61页 |
| 2.5.5 TPN_Q毒素作用Kir钾离子通道亚型的选择性机制 | 第61-65页 |
| 2.6 小结 | 第65-66页 |
| 第三章 动物毒素的酸性氨基酸残基分布多态性对毒素-钾离子通道相互作用的影响研究 | 第66-92页 |
| 摘要 | 第66页 |
| 3.1 引言 | 第66-68页 |
| 3.2 实验材料与方法 | 第68-70页 |
| 3.2.1 毒素基因定点突变 | 第68-69页 |
| 3.2.2 BmKTX毒素及其突变体与钾离子通道表达 | 第69页 |
| 3.2.3 电生理实验 | 第69页 |
| 3.2.4 BmKTX毒素及其突变体和Kv1.3钾离子通道结构准备 | 第69-70页 |
| 3.2.5 分子对接与分子动力学模拟 | 第70页 |
| 3.3 实验结果 | 第70-86页 |
| 3.3.1 天然动物毒素酸性残基分布的多态性 | 第70-71页 |
| 3.3.2 具有不同酸性残基分布特征的BmKTX毒素突变体的设计 | 第71-73页 |
| 3.3.3 毒素分子三角形残基组点突变产生毒素的全新结合表面 | 第73-74页 |
| 3.3.4 BmKTX毒素与Kv1.3钾离子通道相互作用的分子机制 | 第74-77页 |
| 3.3.5 BmKTX-D33H多肽与Kv1.3钾离子通道相互作用的分子机制 | 第77-80页 |
| 3.3.6 BmKTX-D19K多肽与Kv1.3钾离子通道相互作用的分子机制 | 第80-83页 |
| 3.3.7 BmKTX-D19K/K6D多肽与Kv1.3钾离子通道相互作用的分子机制 | 第83-86页 |
| 3.4 讨论 | 第86-90页 |
| 3.4.1 改变毒素酸性残基分布产生不同毒素-钾离子通道相互作用模式 | 第86-88页 |
| 3.4.2 动物毒素酸性残基在决定毒素-钾离子通道相互作用模式中的作用 | 第88-89页 |
| 3.4.3 动物毒素酸性残基多态性在多肽药物发现上的应用前景 | 第89-90页 |
| 3.5 小结 | 第90-92页 |
| 研究总结与展望 | 第92-93页 |
| 参考文献 | 第93-103页 |
| 附录一 | 第103-104页 |
| 博士在读期间发表的文章 | 第104-105页 |
| 致谢 | 第105-106页 |
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