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丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征药学
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【药学论文网】
【摘要】 GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯经过一步反应即可得到GCLE。本文以自制3甲基2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯为原料，采用电解法得到目标产品。通过元素 分析 、IR对其结构进行表征，并用HPLC测定其含量。结果显示，此法合成GCLE工艺简单，收率高。
【关键词】 头孢菌素 GCLE 电化学合成 Synthesis and characterization of chlorinatedβlactam dervatives ABSTRACT Chlorinatedβlactam dervatives are important intermediates in the manufacture of cephalosporin. This paper describes the procedure of chlorinatedβlactam dervative (pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl) 3chloromethyl3butenoate with βlactam dervative pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl) 3methyl3butenoate via electrolysis. The product was characterized by IR and elemental analysis and assayed by HPLC. The preparation procedure is efficient and with high yields. KEY WORDS Cephalosporin; GCLE; Electrochemical synthesis GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，可以合成多种重要的头孢类抗生素药物［1～3］。由3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl)3methyl3butenoate，简称AZS)，经过一步反应合成GCLE。 目前 ，由各种 方法 合成3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(pmethoxybenzyl 2(3henylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl)3chloromethyl3butenoate简称ClAZS)已非常成熟［4，5］，而C3位含氯的ClAZS还未见有效的高收率合成的报道。本文采用的电解法有效地由AZS得到了氯代物ClAZS，并经过柱色谱分离得到纯产品［6］，合成路线见图1。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器；SWY305A型直流稳压电源；滑动变阻器(0.9A,1KΩ)；C19mA型电流表；Agilent1100 series型高效液相色谱仪；图1 由AZS合成ClAZS Nicolet FTIR光谱仪；Flash EA1112型元素分析仪；铂电极自制3cm×3cm氯化钠市售食用级；无水亚硫酸钠，市售；氯仿分析纯，市售；AZS，自制。 1.2 实验步骤 取AZS 2g溶解于适量的氯仿中，加入一定量的酸性饱和食盐水，搅拌，将两片铂电极平行插入水相中。用冰水浴冷却，使两相的温度保持在10℃以下。打开直流电源开关，调节控制电流为90mA。持续反应5h停止反应。加入亚硫酸钠溶液中和过量的氯气，然后用饱和食盐水洗涤有机相。合并水相，用少量氯仿萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。浓缩物经柱色谱分离后进一步浓缩后加入甲醇冷冻结晶，过滤，干燥，得ClAZS 1.91g，收率：90.5%( 文献 ［6］的收率是84%)。 2 结果与讨论 2.1 溶剂的 影响 反应在氯仿和水的二相体系中进行。水相中的氯离子经过电离，可形成Cl2O活性物质，其活性要高于Cl2、HClO［7］。水相中产生的Cl2O进入有机相中取代AZS中与3位C上相连的甲基H，所以选用的溶剂要使Cl2O尽量多的溶解在其中。以相同量的AZS为基准，相同的反应条件下，对比在氯仿、二氯甲烷、1，2二氯乙烷中的反应情况。实验结果(表1)表明采用氯仿做溶剂，具有比较好的效果(表1)。 2.2 温度的影响 本反应条件温和，温度过高可导致盐水相中产生的活性氯因溢出而降低浓度，增加反应时间和辅料及水电消耗；温度过低，使盐水相中的离子运动速度降低，需要增加电压来保持所需的稳定电流，同时，使活性氯在两相间的运动减慢，降低反应速度。实验表明将反应温度控制在8～14℃可以得到相对较好的效果。图2是在其他反应条件不变的情况下，仅改变反应温表1 采用三种不同溶剂的实验结果对比 2.3 搅拌程度的 影响 在两相反应体系中，搅拌的作用至关重要。搅拌过于剧烈，易形成乳化，包缚电极，阻断电流，反应不能进行；搅拌太弱，影响两相间的反应物交换，延长反应时间，增加能耗。所以，需细心调节搅拌速度，使两相既搅拌迅速，又分层明显。 2.4 电流强度及离子水溶液的影响 本实验采用的是微电流电解氯化钠水溶液来产生活性氯，在水溶液中需要加入一些无机酸以保持稳定的离子浓度，水溶液中所加的酸首选盐酸，因为其可以作为氯化物产生氯气，但由于其容易挥发，在溶液中的浓度不稳定，导致溶液中电流不稳定，故在实验中添加无挥发性的硫酸、磷酸等无机酸来保证反应稳定进行。酸浓度过高可能导致反应物或产物的分解，过低则不利于反应，一般相对于反应物0.5～10倍量的效果较好。 电解反应一般采用定电压电解或定电流电解。本实验采用的是定电流电解。实验证明电流密度控制在5～100mA/cm2效果均较好，电流过高使反应变的不易控制。本实验根据实际电极板尺寸，为了节省反应时间，将电流定为90mA。 2.5 含量测定和结构表征 (1)含量测定 采用HPLC测定ClAZS的含量。检测条件为ODS色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相：乙腈∶水=53∶47；流速1.0ml/min；紫外检测器波长235nm。HPLC检测ClAZS含量为98.5%，保留时间为2.336mm。 (2)红外图谱 在AZS电解氯化后，生成的产物与AZS相比，基本化学结构没有改变，只是在AZS的3位C的甲基上引入一个氯原子。将产品做红外 分析 ，以确定所合成的产品就是该步反应的目的产物。比较两种物质的红外光谱图(图3和图4)，可以发现，两种物质的红外光谱图中的吸收峰基本相同。 元素分析：C30H29ClN2O7S2， 理论 值(测量值)(%)：C 57.27/57.00，Cl 5.64/6.11，N 4.45/4.02，O 17.8/16.90，S 10.19/10.3。 3 结论 运用二相微电流电解反应系统来制备3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(ClAZS)，工艺简单，条件温和，收率高，为GCLE的大规模 工业 生产探索了一条切实可行的道路。 【 参考 文献 】 ［1］ 杨莉，刘智凌，徐满才. 头孢中间体GCLE的 研究 开发进展［J］. 精细化工中间体，2003，33(5)：1［2］ 杨雪莲，赵地顺. 头孢菌素及其衍生物合成技术［J］. 河北化工，2003，4(4)：4［3］ 彭司勋. 药物化学［M］. 中国 药科大学，北京：化学工业出版社，1988：311［4］ Hideo T, Masatoshi T, Scityu U, et al. A convenient synthesis of 4(phenylsulfonylthio2azetidinones ［J］. Bull Chem Soc Jpn,1991,64(4):1416［5］ Torii S, Tanaka H, Taniguchi M, et al. Deprotection of carboxylic esters of βlactam homologues cleavage of pmethoxybenzyl, diphenylmethyl, and tertbutyl esters effected by a phenolic matrix ［J］. J Org Chem,1991,56(11):3633［6］ 班允东，孙毓庆，徐蕾奇. 薄层色谱溶剂的最优化 方法 ［J］. 沈阳药学院学报，1992，9(2)：87［7］ Torii S, Tanaka H. Eyetype chlorination of olefins with dichlorine monoxide ［J］. Chem Lett,1984,6(6):877
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