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通过分子内的偶联反应合成十元环状烯二炔药学
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【药学自我鉴定范文】 作者：袁建勇 郭慧元 李卓荣 张致平
【摘要】 以顺式1，2-二氯乙烯为原料，经六步反应，得到与芳环骈连的共轭环状烯二炔，本文首次以分子内的偶联反应作为环合反应来合成环状烯二炔。
【关键词】 环状烯二炔
Studies on total synthesis of enediyne antitumor antibiotics V.Synthesis of cyclodeca┐1，5┐diyne┐3┐ene skeleton via intramolecular cross┐coupling Yuan Jian-yong， Guo Hui-yuan， Li Zhuo-rong and Zhang Zhi-ping （Institute of Medicinal Biotechnology，Peking Union medical College and Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing100050） ABSTRACT During the course of synthesis a cyclodeca-1，5-diyne-3-ene skeleton was synthesized.Cyclization of aromatic bromide containing terminal alkyne was achieved by using an intramolecular cross-coupling reaction catalyzed by Pd（0）and Cu（I）. KEY WORDS Enediyne; Antitumor antibiotics; Cross-coupling; Synthesis 烯二炔类抗生素是近年发现的抗肿瘤活性物质［1～4］ 。该类抗生素的作用机制是由烯二炔单元经过Bergman芳环化（I→II）［5］ 或Myers芳环化（III→IV）［6］ （Fig.1），形成芳二自由基，自由基再从肿瘤细胞DNA糖磷脂骨架上夺取氢原子，引起肿瘤细胞DNA断裂，从而杀死肿瘤细胞。 鉴于该类抗生素独特的分子结构，新颖的作用机制，并且具有很强的抗肿瘤作用，近年来已引起人们的关注。这些抗生素（或其发色团）的活性部位均来源于含烯二炔或烯二炔前体的环状结构。考察此类化合物的结构，可看出其核心部分为一个载体环系和与之骈连的共轭烯二炔。共轭烯炔的合成，常用卤代烯与端炔的偶联反应。 文献 ［7］先合成十五元环内酯，再利用分子内的Diels-Alder反应来合成环状烯二炔，文献［8］利用溴代烯与活化了的三丁基锡炔反应。我们曾 参考 文献［9］试图用溴代烯与端炔的偶联反应来合成并联芳环的十元环状烯二炔单元衍生物，结果未能成功［10］ 。本文先将烯二炔结构片断引入溴代苯的邻位，然后在钯催化剂的存在下，通过分子内的偶联反应，成功地合成了十元环状烯二炔单元衍生物，为烯二炔类抗肿瘤抗生素的全合成奠定了初步基础。 在钯催化剂催化下，顺式1，2-二氯乙烯（1）与炔丙基四氢吡喃基醚偶联得共轭烯炔（2），（2）再与三甲硅基乙炔偶联得顺式烯二炔（3），对（3）进行去保护基化先后得到（4）和（5）。对（5）的羟基进行溴代，得溴代烯炔（6），（6）的格氏试剂与溴代苯甲醛反应，得与苯环骈连的开链烯二炔（7），（7）发生分子内的偶联反应得目标化合物（8）（Fig.2）。 实验部分 氢谱用Mercury-300核磁共振仪测定，TMS为内标，质谱用AutoSpec Ultima-Tof质谱仪测定。2-溴苯甲醛从Aldrich公司购得。（Z）-1-氯-3-炔-5-四氢吡喃氧基-戊烯-1（2） 1，2-二氯乙烯（25g，0.26mol），加入正丁胺（50ml）、四（三苯基膦）合钯（14.90g，0.013mol）和碘化亚铜（2.45g，0.013mol），室温下氩气保护，慢慢滴加丙炔醇四氢吡喃醚（43g，0.31mol）溶于正丁胺（50ml）中的溶液，控制滴加速度，使反应体系保持在30℃以下，滴加完毕后，再于室温搅拌2h，TLC监测反应完全。减压蒸去多余的正丁胺，加入水（100ml）和乙醚（4×100ml）萃取，萃取液用饱和食盐水（2×100ml）洗涤。无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残物经快速硅胶柱层析（石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱），得黄色油状产物（2）（33.08g，产率64%）。波谱数据见Tab.1（下同）。 （Z）-1-三甲硅基-1，5-二炔-7-四氢吡喃氧基-庚烯-3（3） 化合物2（2.0g，0.01mol）加入正丁胺（20ml）、四（三苯基膦）合钯（0.58g，0.005mol）、碘化亚铜（0.1g，0.005mol）和三甲硅基乙炔（0.98g，0.01mol）溶于三乙胺（10ml）的溶液，氩气保护下，室温搅拌1.5h，TLC监测反应完毕。加入到饱和氯化铵溶液（30ml）中，乙醚（4×50ml）萃取，合并萃取液，用饱和食盐水（2×50ml）洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残物经快速硅胶柱层析（石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱），得无色油状产物（3）（1.75g，产率67%）。 （Z）-1，5-二炔-7-四氢吡喃氧基-庚烯-3（4） 化合物3（5.2g，0.02mol），加入四氢呋喃（80ml），冰浴冷却下，加入多水合四丁基氟化胺（约2.4g），搅拌15min后，TLC监测反应完毕，加入水（100ml），乙醚（4×100ml）萃取，合并萃取液，用饱和食盐水（2×50ml）洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残物经快速硅胶柱层析（石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱），得无色油状产物（4）（2.56g，产率68%）。 化合物4（4.60g，0.024mol）中，加入甲醇（50mml）和催化量的对甲苯磺酸，室温搅拌至TLC监测反应完全。加入饱和食盐水（20ml），用乙醚（4×100ml）萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经快速硅胶柱层析（石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱），得淡黄色油状产物（5）（2.10g，产率82%）。（Z）-1-溴-2，6-二炔-庚烯-4（6） 在冰浴冷却下，向化合物5（1.44，0.014mol）中，加入经干燥的氯仿（5ml），搅拌下缓慢滴加三溴化磷（1.3ml，0.014mol）。2h后，TLC监测反应完全。加入碎冰（10g），用乙醚（3×20ml）萃取，饱和食盐水（2×50ml）洗涤萃取液至中性，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经快速硅胶柱层析（石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱），得淡黄色油状产物（6）（0.64g，产率28%）。（Z）-1-（2-溴苯基）-1-羟基-2，6-二炔-庚烯-4（7）在无水乙醚（50ml）中，加入镁粉（1.44g，0.06mol）和催化量的氯化汞，氩气保护下，滴加化合物6的乙醚（20ml）溶液，反应放热，小心控制滴加速度使反应维持沸腾。待滴完后，回流搅拌2h，撤去油浴，冰浴冷却，滴加2-溴苯甲醛（7.4g，0.04mol）于上述溶液中，待滴完后，再于室温搅拌2h，加入饱和氯化铵水溶液（50ml），乙醚（4×100ml）萃取，饱和食盐水（2×100ml）洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得油状物（7）（7.97g，产率72%）。化合物（7）不稳定，直 表1 化合物2～8的1 H-NMR和质谱数据化合物7（2.75g，0.01mol）中，加入正丁胺（20ml）、四（三苯基膦）合钯（0.58g，0.005mol）、碘化亚铜（0.10g，0.005mol），氩气保护下，室温搅拌，5h后，TLC监测反应完毕。加入到饱和氯化铵溶液（20ml）中，乙醚（4×100ml）萃取，合并萃取液，用饱和食盐水（2×50ml）洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残物经快速硅胶柱层析（石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱），得无色油状产物（8）（1.13g，产率58%）。
【 参考 文献 】 ［1］Lee M D，Dunne T S，Chang C C，et al.Calicheamics，a novel family of antitumor antibiotics，4，structure elucida-tion of calicheamicins beta1Br，gamma1Br，alpha2I，alpha3I，beta1I，gamma1I，and delta1I ［J］.J Am Chem Soc，1992，114:985［2］Konishi M，Ohkuma H，Tsuno T，et al.Crystal and molecular structure of dynemicin A:a novel1，5-diyn-3-ene antitumor ［J］.J Am Chem Soc，1990，112:3715［3］Minami Y，Yoshida K-I，Azuma R，et al.Structure of an aromatization produce of C-1027chromophore ［J］.Tetra-hedron Lett，1993，34:2633［4］Schroeder D R，Colson K L，Klohr S E，et al.Isolation，structure determination，and proposed mechanismof action for artifacts of maduropeptin chromophore ［J］.J Am Chem Soc，1994，116:9351［5］Bergman R G.Reactive1，4-dehyohroaromatics ［J］.Accounts Chem Res，1973，6:25［6］Mayers A G.Proposed Structure of the neocarzinostatin chromophore-methyl thioglycolate adduct:a mechanism for the nucleophilic activation of neocarzinostatin ［J］.Tetrahedron Lett，1987，28:4493［7］Poroco J A，Schoenen F J，Stout T J，et al.Transannular Diels-Alder Route to systems related to dynemicin A ［J］.J Am Chem Soc，1990，112:7410［8］Hirama M，Fujiwara K，Shigematu K，et al. The 10-membered ring analogs of neocarzinostatin chromophore:design，synthesis and mode of decomposition ［J］.J Am Chem Soc，1989，111:4120［9］Crevisy C，Beau J M.The esperamicin-calicheamicin agly-cones:Ring closure of a simple strained system mediated by chromium（II）-nicked（II）salts ［J］.Tetrahedron Lett，1991，32:3171［10］袁建勇，郭慧元，李卓荣，等.烯二炔类抗肿瘤抗生素全合
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