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丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征
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【西医学论文下载】【摘要】 GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体,3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯经过一步反应即可得到GCLE。本文以自制3甲基2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯为原料,采用电解法得到目标产品。通过元素分析、IR对其结构进行表征,并用HPLC测定其含量。结果显示,此法合成GCLE工艺简单,收率高。 【关键词】 头孢菌素 GCLE 电化学合成 Synthesis and characterization of chlorinatedβlactam dervatives ABSTRACT Chlorinatedβlactam dervatives are important intermediates in the manufacture of cephalosporin. This paper describes the procedure of chlorinatedβlactam dervative (pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl) 3chloromethyl3butenoate with βlactam dervative pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl) 3methyl3butenoate via electrolysis. The product was characterized by IR and elemental analysis and assayed by HPLC. The preparation procedure is efficient and with high yields. KEY WORDS Cephalosporin; GCLE; Electrochemical synthesis GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体,可以合成多种重要的头孢类抗生素药物[1~3]。由3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl)3methyl3butenoate,简称AZS),经过一步反应合成GCLE。目前,由各种方法合成3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(pmethoxybenzyl 2(3henylacetamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl)3chloromethyl3butenoate简称ClAZS)已非常成熟[4,5],而C3位含氯的ClAZS还未见有效的高收率合成的报道。本文采用的电解法有效地由AZS得到了氯代物ClAZS,并经过柱色谱分离得到纯产品[6],合成路线见图1。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器;SWY305A型直流稳压电源;滑动变阻器(0.9A,1KΩ);C19mA型电流表;Agilent1100 series型高效液相色谱仪;图1 由AZS合成ClAZS Nicolet FTIR光谱仪;Flash EA1112型元素分析仪;铂电极自制3cm×3cm氯化钠市售食用级;无水亚硫酸钠,市售;氯仿分析纯,市售;AZS,自制。 1.2 实验步骤 取AZS 2g溶解于适量的氯仿中,加入一定量的酸性饱和食盐水,搅拌,将两片铂电极平行插入水相中。用冰水浴冷却,使两相的温度保持在10℃以下。打开直流电源开关,调节控制电流为90mA。持续反应5h停止反应。加入亚硫酸钠溶液中和过量的氯气,然后用饱和食盐水洗涤有机相。合并水相,用少量氯仿萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥后,过滤,减压浓缩。浓缩物经柱色谱分离后进一步浓缩后加入甲醇冷冻结晶,过滤,干燥,得ClAZS 1.91g,收率:90.5%(文献[6]的收率是84%)。 2 结果与讨论 2.1 溶剂的影响 反应在氯仿和水的二相体系中进行。水相中的氯离子经过电离,可形成Cl2O活性物质,其活性要高于Cl2、HClO[7]。水相中产生的Cl2O进入有机相中取代AZS中与3位C上相连的甲基H,所以选用的溶剂要使Cl2O尽量多的溶解在其中。以相同量的AZS为基准,相同的反应条件下,对比在氯仿、二氯甲烷、1,2二氯乙烷中的反应情况。实验结果(表1)表明采用氯仿做溶剂,具有比较好的效果(表1)。 2.2 温度的影响 本反应条件温和,温度过高可导致盐水相中产生的活性氯因溢出而降低浓度,增加反应时间和辅料及水电消耗;温度过低,使盐水相中的离子运动速度降低,需要增加电压来保持所需的稳定电流,同时,使活性氯在两相间的运动减慢,降低反应速度。实验表明将反应温度控制在8~14℃可以得到相对较好的效果。图2是在其他反应条件不变的情况下,仅改变反应温表1 采用三种不同溶剂的实验结果对比 2.3 搅拌程度的影响 在两相反应体系中,搅拌的作用至关重要。搅拌过于剧烈,易形成乳化,包缚电极,阻断电流,反应不能进行;搅拌太弱,影响两相间的反应物交换,延长反应时间,增加能耗。所以,需细心调节搅拌速度,使两相既搅拌迅速,又分层明显。 2.4 电流强度及离子水溶液的影响 本实验采用的是微电流电解氯化钠水溶液来产生活性氯,在水溶液中需要加入一些无机酸以保持稳定的离子浓度,水溶液中所加的酸首选盐酸,因为其可以作为氯化物产生氯气,但由于其容易挥发,在溶液中的浓度不稳定,导致溶液中电流不稳定,故在实验中添加无挥发性的硫酸、磷酸等无机酸来保证反应稳定进行。酸浓度过高可能导致反应物或产物的分解,过低则不利于反应,一般相对于反应物0.5~10倍量的效果较好。 电解反应一般采用定电压电解或定电流电解。本实验采用的是定电流电解。实验证明电流密度控制在5~100mA/cm2效果均较好,电流过高使反应变的不易控制。本实验根据实际电极板尺寸,为了节省反应时间,将电流定为90mA。 2.5 含量测定和结构表征 (1)含量测定 采用HPLC测定ClAZS的含量。检测条件为ODS色谱柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相:乙腈∶水=53∶47;流速1.0ml/min;紫外检测器波长235nm。HPLC检测ClAZS含量为98.5%,保留时间为2.336mm。 (2)红外图谱 在AZS电解氯化后,生成的产物与AZS相比,基本化学结构没有改变,只是在AZS的3位C的甲基上引入一个氯原子。将产品做红外分析,以确定所合成的产品就是该步反应的目的产物。比较两种物质的红外光谱图(图3和图4),可以发现,两种物质的红外光谱图中的吸收峰基本相同。 元素分析:C30H29ClN2O7S2,理论值(测量值)(%):C 57.27/57.00,Cl 5.64/6.11,N 4.45/4.02,O 17.8/16.90,S 10.19/10.3。 3 结论 运用二相微电流电解反应系统来制备3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(ClAZS),工艺简单,条件温和,收率高,为GCLE的大规模工业生产探索了一条切实可行的道路。 【参考文献】 [1] 杨莉,刘智凌,徐满才. 头孢中间体GCLE的研究开发进展[J]. 精细化工中间体,2003,33(5):1 [2] 杨雪莲,赵地顺. 头孢菌素及其衍生物合成技术[J]. 河北化工,2003,4(4):4 [3] 彭司勋. 药物化学[M]. 中国药科大学,北京:化学工业出版社,1988:311 [4] Hideo T, Masatoshi T, Scityu U, et al. A convenient synthesis of 4(phenylsulfonylthio2azetidinones [J]. Bull Chem Soc Jpn,1991,64(4):1416 [5] Torii S, Tanaka H, Taniguchi M, et al. Deprotection of carboxylic esters of βlactam homologues cleavage of pmethoxybenzyl, diphenylmethyl, and tertbutyl esters effected by a phenolic matrix [J]. J Org Chem,1991,56(11):3633 [6] 班允东,孙毓庆,徐蕾奇. 薄层色谱溶剂的最优化方法[J]. 沈阳药学院学报,1992,9(2):87 [7] Torii S, Tanaka H. Eyetype chlorination of olefins with dichlorine monoxide [J]. Chem Lett,1984,6(6):877
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