| | | 新型烯二炔类抗肿瘤抗生素力达霉素的研究进展
| | 医学护理论文【关键词】 力达霉素；,,烯二炔类抗生素；,,抗肿瘤
摘要： 带有烯二炔结构发色团的医学护理论文抗肿瘤抗生素力达霉素对肿瘤细胞有极强的医学护理论文杀伤力，是近年来发现的抗肿瘤活性较强的化合物之一，在肿瘤的化学治疗方面有良好的应用前景。本文介绍力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等方面研究的最新进展。
关键词： 力达霉素； 烯二炔类抗生素； 抗肿瘤
Advances in the research of lidamycin, an enediyne antitumor antibiotic
Ma Di and Hong Bin
(Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College, Beijing 100050)
ABSTRACT Lidamycin is an enediyne antitumor antibiotic with potent cytotoxicity against varieties of cancer cell lines. It is considered as one of the most effective natural products with antitumor biological activity found in recent years and is expected to have great potential on the chemotherapy of cancers. This article reviews the recent research progress of lidamycin, focusing on its molecular structure, biosynthesis, molecular mechanism of action, antitumor effects, conjugation with monoclonal antibody, as well as the prospective of combinatorial biosynthesis of this class of antibiotics.
KEY WORDS Lidamycin; Enediyne antibiotics; Antitumor
力达霉素(lidamycin，LDM)是从我国湖北省潜江县土壤分离出的一株放线菌Streptomyces globisporus C1027代谢产物中筛选出的1个新的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素。力达霉素的化学结构中含有烯二炔结构的发色团，是烯二炔类抗生素中重要的成员之一。近两年来，由于烯二炔类的抗生素化合物分子构成新颖并有极强的抗肿瘤活性，已成为化学、药理学、分子生物学的研究热点。目前针对力达霉素的多方面的研究工作已取得的长足进展。现就力达霉素的分子结构与生物合成、化学合成、分子作用机制与抗肿瘤活性、单克隆抗体高效偶联物、组合生物合成等方面的研究工作成果作一综述。
1 力达霉素的分子结构与生物合成
力达霉素为新型烯二炔类抗肿瘤抗生素，它由1个辅基蛋白和1个发色团构成。蛋白部分由110个氨基酸组成，含有2个分子内二硫键，计算相对分子质量为10500u，蛋白质部分没有抗肿瘤活性，但对发色团有稳定和保护作用，并携带发色团到达肿瘤部位。发色团在抗肿瘤活性中发挥主要作用［1～3］，发色团由1个9元环1，5二炔3烯核心结构与氮氧杂萘甲酸、氨基吡啶核糖和β酪氨酸结合而成(Fig.1中1)。这些结构单元不但参与化合物分子的组成，而且与化合物的生物活性密切相关。借助核磁共振对辅基蛋白及其与发色团的复合物进行结构分析并确定各个结构单位的相对位置，发现芳构化的发色团结合在辅基蛋白结构中的“疏水口袋”处，它们之间的亲和性可能来自辅基蛋白“疏水口袋”区氨基酸侧链与发色团之间形成的静电和疏水作用［4］。发色团核心的烯二炔结构的生物合成途径一直是人们关注的焦点。烯二炔结构中首尾相接的乙酸结构单元曾被推测是由不饱和脂肪酸的前体被切割和环化后形成或是通过聚酮合成途径，由烯二炔聚酮合成酶催化聚线性不饱和聚酮中间产物的生物合成，接着采用一种新颖的环化机制而形成烯二炔核心结构。刘文等［5］运用PCR方法成功地克隆了力达霉素脱氧氨基糖代谢途径中的dNTP葡萄糖4，6脱水酶基因(sgcA)，并以此为探针，通过基因文库筛选和染色体步移克隆了完整的生物合成基因簇，发现力达霉素的生物合成起源于聚酮代谢途径，并确定了基因簇编码1个烯二炔聚酮合成酶SgcE，排除了由脂肪酸合成然后降解的可能性。除了聚酮合成酶SgcE，刘文等［5］还提出了一系列途径特异的结构基因分别控制各个结构单元的合成。sgcEsgcE11、sgcI、sgcJ、sgcL和sgcF等16个基因负责烯二炔核心的合成；sgcAsgcA6等7个基因sgcA1sgcA6参与脱氧氨基糖的合成；sgcCsgcC5等6个基因参与β氨基酸的合成sgcDsgcD6等7个基因负责杂萘苯环的合成。通过各自途径生物合成的这三个结构单元分别在糖基转移酶(SgcA6)、缩合酶(SgcC5)和酰基转移酶(SgcD6)的催化作用下，与烯二炔核心结合，构成完整的力达霉素发色团分子。对力达霉素生物合成基因簇中结构基因的研究正在进行中，通过生物信息学的分析、在链霉菌中的基因中断实验以及利用基因工程手段将结构基因的片段克隆至大肠埃希菌表达载体中并对表达产物进行酶学分析可以确定这些结构基因在力达霉素生物合成中的相关功能，并获取更多生物合成途径中有关中间产物和反应步骤的信息。目前已陆续报道了sgcD、sgcA1、sgcC1等结构基因的研究分析结果［6～10］。
|
| | |
| | | | <<<<<全文未完>>>>> 全文字数约$$$zishu$$$字 | |
| | |
| |
|
教育论文中心