| | | Rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用
| | 预防医学论文【关键词】 恶性肿瘤
侵袭和转移是恶性肿瘤的预防医学论文重要特征，也是患者死亡的预防医学论文主要原因。人类对肿瘤转移机制的研究已经有一百多年历史，随着对肿瘤转移基因调控多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，对于这一复杂病理过程有了更深入的认识。发现并证实与肿瘤转移高度相关的基因成为当前肿瘤转移机制研究的热点，因为这些基因及其产物可能成为肿瘤抗转移治疗新的靶点或观察患者预后的重要指标。Rho家族蛋白是Ras超家族中最早被克隆出来的蛋白，它们是一组相对分子质量大约为20～25kD的三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)结合蛋白，具有GTP酶活性，因此，习惯被称为Rho GTP酶，Rho GTP酶在细胞骨架重组调控方面起重要作用〔１〕。近年来研究发现，Rho GTP酶在多种恶性肿瘤中高表达，并和肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。本文主要从肿瘤细胞形态改变，细胞与胞外基质粘附以及细胞骨架重组等几个方面，对Rho GTP酶作用于肿瘤侵袭转移的分子调控机制综述如下。
1 Rho GTP酶
到目前为止，Rho GTP酶超家族已发现约20个成员，根据结构和功能不同，大致分为5个亚家族，包括：(1)Rho亚家族，包括RhoA、RhoB和RhoC，在序列上具有高度同源性，并在多种细胞中高表达，主要参与张力纤维形成和粘着斑复合体(focal adhesion complexs，FACs)组装；(2)Rac亚家族：包括Rac1、Rac2、Rac3和RhoG，促进层状伪足和胞膜皱褶形成；(3)Cdc42亚家族，包括Cdc42、TC10、TCL、Wrch1和chp/Wrch2，其中Cdc42促进丝状伪足形成：(4)Rnd亚家族：包括Rnd1、Rnd3/RhoE和Rnd2，在细胞中组成性激活表达并具有不同的组织分布，可拮抗Rho信号通路；(5)Rho BTB亚家族，包括Rho BTB1和Rho BTB2，具体功能尚不清楚。在所有Rho GTP酶超家族成员中，Cdc42、Rac1和RhoA是目前研究最多的Rho GTP酶。Rho家族各成员在氨基酸序列上有50%～55%的同源性，在靠近催化位点处都有1个能和GTP结合的功能区,与催化GTP水解密切相关。Rho GTP酶同Ras超家族的其他成员一样，羧基端通常具有共同结构域，即由半胱氨酸残基，脂族残基和其他氨基酸残基组成的末端，是翻译后修饰的位点〔２〕。Rho GTP酶的翻译后修饰与其质膜定位有关，只有经翻译后修饰的Rho GTP酶才具有活性并能与细胞膜上适宜的脂质分子结合。在异戊烯基转移酶的作用下，半胱氨酸的巯基和异戊二烯基团间共价形成硫醚键，并在内切酶的作用下水解掉末端其余3个残基，最后异戊二烯基化的半胱氨酸残基在甲基转移酶的作用下发生甲基化，完成翻译后的修饰。Rho家族蛋白同Ras超家族的所有成员一样在活性型/GTP限制型和失活型/二磷酸鸟苷(guanosine diphosphate，GDP)限制型构象之间循环。调节这个循环过程的3类重要蛋白是：(1)鸟苷酸交换因子(guaninenucleotide exchanging factors，GEFs)，催化GDP的释放和GTP的结合，活化Rho GTP酶。不同的Rho GEF在结构上都具有相同的功能域，包含1个DH(Dbl homology domain)区和1个PH(pleckstrin homologyv domain)区，前者与Rho GTP酶结合并催化其构象改变，后者通过和细胞膜上特定的脂质作用使GEF在膜上定位；(2)GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein，GAP)，作为负向调节因子加速Rho GTP酶的水解，使Rho GTP酶由活性状态变为无活性状态；(3)GDP解离抑制因子(GDP dissociation inhibitor，GDI)，阻止GDP从Rho GTP酶上分离，抑制Rho GTP酶活性。Rho GTP酶是细胞内多条信号转导通路的关键分子，作为分子开关在胞内信号转导中发挥桥梁作用。Rho GTP酶可参与对正常细胞增殖、分化、凋亡的调节，并与肿瘤的发生和转移密切相关。实验研究发现，在多种肿瘤中可见Rho GTP酶表达异常，改变细胞内Rho GTP酶的表达水平可以直接影响肿瘤细胞侵袭和转移的过程。
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