| | | β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭
| | 免费毕业论文下载心力衰竭是一种复杂的免费毕业论文下载临床综合征，认为心衰只是由于某种因素造成泵功能低<BR>下的免费毕业论文下载理论受到很大挑战，现在认为心衰主要改变是心室结构的改变 ［1］ ，心室<BR>重塑是心衰的基本特征 ［2］ ，也是心衰发病的重要决定因素 ［3］ 。由此，<BR>心衰的治疗已从短期的药物措施转变为长期的修复性治疗，目的就在于改变衰竭心<BR>脏的生物学性质 ［4］ 。<BR><BR>1 β受体阻滞剂治疗心衰的依据<BR><BR> 1.1 心衰时，β肾上腺素能受体的改变 人体心肌细胞有β 1 、β 2 、α 1<BR>3种肾上腺素能受体，正常时β 1 :β 2 约为80:20。β受体与心交感神经末梢释<BR>放的去甲肾上腺素（NE）结合后，通过刺激性G蛋白（Gs）介导，激活腺苷酸环化<BR>酶（Ac），使胞浆中ATP转化为cAMP，继而激活相应蛋白激酶，使细胞膜钙离子通<BR>道开放，增加心肌细胞内钙离子浓度，达到正性变时、正性变力及正性传导效应。<BR>出现CHF时，β 1 受体下调，α 1受体上调，使β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1，β<BR>受体与G蛋白脱耦联，β受体蛋白激酶上调，抑制性G蛋白（Gi）活动增强，以及腺<BR>苷酸环化酶（AC）功能下降。有研究发现心衰病人血浆去甲肾上腺素水平明显高于<BR>正常人 ［5］ ，并且去甲肾上腺素水平越高，预后越差 ［6］ 。心肌细胞暴露<BR>于高浓度去甲肾上腺素下，是β 1 受体下调的主要原因，β 1 受体与Gs蛋白间出<BR>现功能性失耦联，不能激活Ac，表现为受体质的下降;同时，失耦联的β 1 受体移<BR>位进入心肌细胞内，待去甲肾上腺素对β 1 受体刺激解除，再重新回到心肌细胞<BR>膜，耦联成为完整的复合体，表现为β 1 受体的可逆性下调，但如果去甲肾上腺<BR>素持续高水平，对移入心肌细胞内的β 1 受体造成破坏，导致β 1 受体量的减少<BR>［7］ 。<BR><BR> 1.2 交感神经过度兴奋对心肌细胞的影响 心肌细胞出生后即停止分裂，蛋白<BR>质合成速度也很慢。当心脏超负荷时，交感兴奋性持久增强，很多蛋白转为胚胎型<BR>异构蛋白，加速蛋白合成，这种胚胎型基因的再表达，使某些正常基因的表达发生<BR>不正常改变 ［8］ ，促进心肌细胞凋亡，降低心肌收缩功能，改变心肌细胞形态<BR>等，可能参与心室重塑。高浓度去甲肾上腺素长期刺激促进末期分化的心肌细胞生<BR>长，造成心肌缺氧状态，其间α 1 、β 1 受体参与心肌细胞凋亡，可能与心衰进<BR>展有关 ［9］ 。<BR><BR> 另外，高浓度的NE具有直接细胞毒性 ［10］ ，可能是高浓度NE引起心肌细<BR>胞膜钙通道的大量开放，钙离子内流，过度激活细胞内的SERCA2，形成细胞内钙超<BR>载，引起细胞能量缺乏，线粒体损害，导致细胞坏死，心肌细胞数量减少。交感神<BR>经过度激活，引起肾素过度分泌，使全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（<BR>RAS）激活，进一步使交感活性增强。增强了心肌细胞凋亡坏死，又因为胚胎型基<BR>因表达使心肌细胞适应性不良性肥大，同时又刺激心脏成纤维细胞的DNA和蛋白质<BR>合成，促进心肌间质纤维化，造成毛细血管密度下降及氧弥散距离加大，加重心肌<BR>缺血和心脏负荷，使心脏外型改变，表现为心室腔扩大，心室壁增厚及心室腔呈球<BR>形化。这是CHF发生发展的基本特征。此外，心肌间质纤维化可造成心肌电传导的<BR>各向异性增加，使冲动传导不均一、不连续;同时，心肌交感神经分布不均匀，为<BR>折返激动的形成提供了条件，高水平去甲肾上腺素使细胞自律性增强，室颤阈值降<BR>低，通过兴奋β 2 受体，使钾离子进入细胞内，造成低血钾，促进室性心律失常<BR>发生，这些均可以使病变心肌原有的心律失常和折返激动恶化，引起猝死 ［11］<BR> 。<BR><BR>2 β受体阻滞剂治疗心衰的机制<BR><BR> 主要通过以下方面来改善心室重塑，改善患者心功能:（1）降低交感神经过度<BR>兴奋，降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠脉痉挛;降低心率，减少<BR>心肌氧耗，改善舒张期充盈和顺应性 ［12］ ，改善心肌缺血和能量缺乏，从而<BR>减少室颤等恶性心律失常的发生。（2）通过抑制心肌细胞膜上cAMP，防止心肌细<BR>胞内钙离子超载，减轻心肌细胞损伤，有利于阻止心室重构 ［13］ ;（3）阻断<BR>由β 1 受体和（或）α 1 受体介导的心肌细胞凋亡;（4）抑制RAAS，减少钠潴留<BR>，降低心脏负荷，同时减少血管紧张素对心肌的损害;（5）与儿茶酚胺结合，使进<BR>入胞浆的β 1 受体重新回到心肌细胞膜上，增加受体密度，使β 1 受体可逆性下<BR>调解除，恢复β 1 受体功能 ［14］ 。<BR><BR>3 临床试验 <BR><BR> 目前，β受体阻滞剂有3种:（1）非选择性β受体阻滞剂，以普萘洛尔为代表<BR>;（2）选择性β 1 受体阻滞剂，以美多洛尔、比索洛尔为代表;（3）兼有β 1 、<BR>β 2 和α 1 受体阻滞作用，代表药物为卡维地洛、布新洛尔。
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