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嘌呤类药物作用及巯基嘌呤甲基转移酶遗传多态性的研究进展
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【药学论文下载】目前研究结果表明,治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的抗嘌呤代谢药物——6-巯基嘌呤(6-MP)和6-巯代鸟嘌呤(6-TG)均是无内在生物活性的药物,必须通过体内一系列代谢后才能发挥抗白血病效应。而人体一种被称为巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)的代谢酶在此类药物代谢和抗白血病作用中起关键作用。此酶是存在于哺乳动物和禽类细胞中的一种细胞内酶,非金属依赖性,能利用S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基的供体和底物结合,特异地催化杂环类和芳香类化合物苯环6-位硫原子的甲基化,其内在底物和主要的生物学功能仍然未完全清楚［1，2］，而其DNA编码顺序上某个核苷酸碱基点突变,是造成嘌呤类药物不同强度的细胞毒作用的基础［3］。所以,对于TPMT酶学特点、其遗传多态性的分子生物学机制以及6-MP、6-TG临床关系的研究成为当前研究药代动力学的热点之一。
1 6-MP和6-TG的代谢［4，5］ 6-MP的代谢途径：①由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)催化先形成硫基次黄嘌呤单磷酸盐(TIMP),硫基黄嘌呤单磷酸盐(TXMP),硫基鸟嘌呤单磷酸盐(TGMP),后者经磷酸化后分别形成二磷酸盐和三磷酸盐。后三种物质统称为TGNs,它整合到肿瘤细胞中影响DNA的复制及RNA的表达,发挥抗肿瘤作用。②6-MP,TIMP,TGMP均可由TPMT催化生成甲基化的衍生物6-meMP,6-meTGMP,6-meTIMP,这些甲基化的化合物属于“无活性”的物质,它们能够抑制磷酸核糖焦磷酸化氨基转移酶(PRPP-AT)的活性,后者是细胞重新合成嘌呤步骤中的关键酶,因此,抑制PRPP-AT的活性就阻断了肿瘤细胞遗传信息的表达,从而达到抗白血病的作用。③由黄嘌呤氧化酶催化形成6-硫基黄嘌呤后再形成尿酸也可生成尿酸排出。
6-TG的代谢途径：①由HPRT催化直接形成硫基鸟嘌呤磷酸化合物(TGNs)发挥抗白血病作用。②也可由TPMP催化生成甲基化的产物如6-meTG,或me-TGMP,达到抗肿瘤的作用。但组织中TPMP对6-TG的催化效力远比6-MP低(约为1/12)［4］，
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