| | | 分枝杆菌药物外排泵及其在耐药机制中作用
| | 西医学 评职论文【关键词】 分枝杆菌药物外排泵
近年来，分枝杆菌耐药现象日趋严重，耐多药结核分枝杆菌也日渐增多，导致其感染的西医学 评职论文难治性。分枝杆菌内在性耐药主要是细胞壁通透性障碍，导致药物进入高疏水性细胞壁间隙比较慢；而获得性耐药主要是基因突变，导致抗生素靶位变异或药物在细胞内处于无活性状态。但仅凭天然细胞壁屏障作用和基因突变因素尚不足以解释分枝杆菌耐药机制。研究表明，分枝杆菌存在药物主动外排泵的西医学 评职论文表达，并被视为是可能的另一种重要耐药机制〔1,2〕。现就分枝杆菌外排泵的生物学功能及其基因调控机制研究进展综述如下。
1 分枝杆菌外排泵生物学功能
研究发现，分枝杆菌外排泵能将菌细胞内药物泵出，使得胞内药物浓度不能有效抑制分枝杆菌生长，从而产生抗生素耐受性〔3,4〕。 药物外排系统根据其蛋白氨基酸同源性可分成很多种类〔4〕，结核分枝杆菌H37Rv株基因组有20个编码假想外排泵的开放阅读框（ORF）〔5〕。目前仅有几种分枝杆菌外排泵得到一定研究，分别为属于主要易化超家族（MFS）的Lfr A、Rv1634、EfpA 、Tet(V)、P55、Tap、Rv1258c；属于耐受小节分裂区家族（RND）的MmpL；属于ATP结合盒超家族（ABC）的DrrAB、Pst、Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c；属于小耐多药性家族（SMR）的Mmr等。这些药物外排泵蛋白转运氟喹诺酮类（FQs）、四环素、氨基糖苷类药物及其他化合物。
11 MFS类
生物信息学分析结核分枝杆菌基因组有16个ORF编码假想的药物外排泵属于MFS类〔6〕。
111 分枝杆菌MFS外排泵转运FQs
（1）Lfr A：分枝杆菌中发现的第一个功能外排泵，具有较广的底物专一性，但其外排作用仅限于亲水性较高的FQs。Takiff等〔7〕从一株耐环丙沙星耻垢分枝杆菌中克隆基因lfrA，将之转染耻垢分枝杆菌敏感菌mc2155株后，赋予该菌对FQs低水平耐药。对LfrA蛋白氨基酸序列预测性分析显示其与属于MFS的金黄色葡萄球菌QacA蛋白同源，推测LfrA蛋白是MFS类外排泵蛋白。Liu等〔8〕证实，LfrA蛋白涉及几种喹诺酮抗生素的排出，肯定了Takiff的推测。Sander等〔9〕研究耻垢分枝杆菌lfrA基因插入失活突变株时，也发现溴乙锭和吖啶黄最小抑菌浓度（MIC）降低，认为可能是LfrA外排机制的作用。（2）Rv1634：Rossi等〔10〕发现，结核分枝杆菌H37Rv株Rv1634基因编码另一种假想的MFS类外排泵Rv1634。当它在耻垢分枝杆菌过度表达时，赋予氟喹诺酮类药物敏感性降低。蓄积数据显示，这个泵与氟哌酸和环丙沙星外排有关。（3）EfpA：Doran等〔11〕发现，结核分枝杆菌H37Rv株efpA基因编码假想外排泵蛋白EfpA，其在蛋白二级结构上与LfrA同源。该蛋白也导致对氟喹诺酮耐药。耻垢分枝杆菌efpA基因缺失株与野生株比较，其对溴乙锭、庆大霉素、氟喹诺酮和吖啶黄敏感性增加2～8倍，但对利福霉素、氯霉素、异烟肼和红霉素敏感性却降低2～4倍〔4〕。EfpA在耐药中的作用和它的底物专一性仍有待进一步研究。
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