| | | 三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制
| | 动物医学论文三丁基锡(tributyltin，TBT)曾主要作为船舶防污油漆广泛使用，后来发现TBT对海洋生物产生严重危害，尤其致软体动物发生性畸变，致使种群退化、数量锐减〔1〕，于2003年禁用。由于其长期残留性，即使在停用相当长时间后，海水和底泥中仍存在TBT，继而在海洋生物中蓄积，其富集因子大约在5000～25000之间，且经蒸煮后仍会存在，提示食用海产品可能存在TBT的动物医学论文潜在危害〔2〕。三丁基氯化锡(tributyltin chloride，TBTC)是TBT在水中的动物医学论文主要存在形式。因而本文就TBTC对哺乳动物的生殖毒性及其作用机制的研究进展作一综述。
1 TBTC对哺乳动物的生殖毒性研究表明，环境中的许多化学物都具有干扰内分泌系统的作用，这些化合物被称为环境内分泌干扰物，TBT就是其中一种。这些物质影响生物的生殖功能，干扰体内激素的分泌，造成生殖和遗传方面的不良后果。TBTC对哺乳动物的生殖毒性研究多集中在对雄性动物的影响及其机制，而对雌性动物的影响多是研究孕期暴露导致的胚胎毒性。
11 胚胎毒性 在妊娠不同时期以不同剂量TBTC对妊娠大鼠进行染毒，可导致不同的结果。一定剂量的TBTC在大鼠妊娠早期暴露引起不孕。Harazono〔3，4〕等以0，81，122，163mg／kg TBTC对妊娠第0～7d的大鼠进行灌胃染毒，于妊娠第20d处死，观察妊娠结果。发现122和163mg／kg TBTC剂量组的未植入率比对照组明显增高。所有成功怀孕的大鼠中黄体数、植入数和吸收胎数无明显差别，并且所有处理组的畸胎率也未见增高。表明在妊娠早期接触TBTC能引起不孕，但不引起畸形。研究还发现，在大鼠妊娠第0～3和第4～7d以163mg／kg及以上剂量的TBTC给药，能分别引起植入失败和植入后胚胎吸收。通过对假孕大鼠(将成年雌性大鼠与具有交配功能但不能生育后代的成年雄性大鼠合笼，在阴道涂片上发现精子时，就称这些雌性大鼠为假孕大鼠)以灌胃方式给予TBTC进行进一步研究，发现在假孕第0～3或4～7d给药163mg／kg及以上剂量组的大鼠在假孕第9d时子宫重量和血清孕酮水平显著下降；在0～3d给药的81mg／kg及以上剂量组在假孕第4d出现血清孕酮水平显著下降。而TBTC对卵巢的重量和黄体数没有影响。因此，推测TBTC抑制子宫蜕膜细胞反应，并降低孕酮水平，最终引起早期吸收胎发生。TBTC在妊娠中期暴露会引起流产及胎儿畸形。Ema〔5,6〕等分别在大鼠妊娠第7～9，10～12，13～15d 3个阶段，以25,50,100mg／kg TBTC灌胃给药，发现孕鼠在妊娠第7～99d接触TBTC，流产率明显高于妊娠第13～15d，而在妊娠第13～15d接触TBTC，幼鼠的畸形率最高。之后进一步研究了TBTC的致畸敏感期，发现TBTC对胚胎的最敏感致畸时间为妊娠第8和第11～14d。TBTC在整个妊娠期暴露会引起鼠仔数量减少、体重减轻、肛门与生殖器距离增加但性别比未发生改变。Ogata〔7〕等给怀孕Wistar大鼠饲料中添加5，25，125mg／kg TBTC后饲养，发现125mg／kg组鼠仔的数量、体重、活胎百分比、体重增加率均明显下降，雌性鼠仔的开始睁眼和阴道张开的日期延迟，发情周期减少等。而且，所有处理组的鼠仔肛门与生殖器距离增加，呈剂量-反应关系。提示从受精开始暴露于TBTC会影响雌性新生鼠的性发育和生殖功能，还可能使其雄性化。后来，Adedayo〔8〕等分别在SD大鼠妊娠第0～19和第8～19d以0，025，25,10，20mg／kg剂量的TBTC给孕鼠灌胃给药，在妊娠第20d处死孕鼠，检测妊娠结果。发现植入后胚胎吸收发生率显著增加、胎仔数降低、胎儿重量降低。但处理组胎鼠未发生外观上的畸形，性别比也未发生明显的改变。这与Ema的研究结果中TBTC引起胎鼠外观畸形不一致，可能是剂量相对低的原因。研究发现，妊娠第0～19d给药组中除20mg／kg剂量外其他组均发现雄性胎鼠肛门与生殖器距离显著增加；而妊娠第8～19d暴露组则没有变化。20mg／kg暴露组胎鼠的低体重(低于该组平均体重的075)率显著增加。在妊娠第0～19d给药组中10和20mg／kg剂量组中胎鼠发生在胸骨节的胸骨裂发生率与对照相比显著增高，母鼠血甲状腺素(T4)和碘甲腺氨酸钠(T3)的水平均显著下降；妊娠第8～19d给药组中，25和10mg／kg暴露组的母鼠血T4显著下降，而T3水平没有变化。因此，推测母鼠甲状腺激素平衡会影响有机锡对胎鼠的发育毒性。以上研究均是TBTC的体内胚胎毒性，曾怀才〔9〕等采用全胚胎培养技术，研究了TBTC的体外胚胎毒性。将85d龄昆明种小鼠胚胎置入含不同浓度TBTC的大鼠离心血清中旋转培养48h，观察体外培养的小鼠胚胎生长发育和组织器官形态分化的变化，发现TBTC在005mg／L以上时能诱发卵黄囊生长和血管分化不良，胚胎发育异常率增高；010mg／L以上时能诱发脑小、心脏畸形、前肢芽小或无、无后肢芽。说明在体外实验条件下，TBTC对小鼠胚胎具有胚胎毒性和致畸性。
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