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合成多肽药物的合成工艺中关键问题分析
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【药品不良反应报告表】有关合成多肽药物的结构确证和质量研究,在指导原则解读系列专题(十五)中已有论述,本文主要是结合药品技术审评过程中遇到的一些共性问题就合成多肽药物的合成工艺研究中的几个关键问题对《合成多肽药物药学研究技术指导原则》做进一步解读。
1 合成工艺的选择
在日常审评工作中会遇到一些研究者提出这样的问题:多肽合成是采用固相合成工艺好呢?还是液相工艺好?国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)更倾向于哪种工艺?
液相和固相合成工艺是多肽化学合成的两种主要合成工艺。尽管随着技术、设备的不断发展、完善,多肽的固相合成工艺越来越成熟并逐渐占据了多肽化学合成的主导地位,但液相法是经典的多肽合成方法,具有产物纯度高等优点,目前仍然是制备多肽甚至蛋白质的重要方法。因此,无论是在实际的药物研究工作中还是在指导原则中都不可能简单地区分两种工艺的好与坏。研究者必须在充分了解两种工艺优缺点的基础上,根据目标肽的特点、合成的实际需要以及研究者自身的研制条件、经验等选择合适的制备工艺。其中有3点需要特别关注:
第一,研究者必须充分了解固相和液相两种工艺的优缺点。指导原则对此有相对比较详细的表述,总结起来:液相工艺的优点是每步中间体均可以纯化,可以得到高纯度的产品,缺点是费时费力,自动化程度不高;固相工艺恰好相反,其优点是能够实现自动化,缺点是由于每步的中间体不能纯化,粗品的纯度不如液相合成产物,需要有可靠的分离、纯化手段。
第二,基于合成方法的不同,通常认为液相合成法较适于合成短肽,固相合成法更适于合成中、长肽。但是这也并不绝对,例如随着固相合成工艺的成熟和普及,现在很多只有4,5个氨基酸的短肽也采用固相法制备,一些长肽为解决困难序列、纯度等问题则先采用液相方法合成短肽片断,然后将该片断应用到固相合成中。因此,研究者需根据目标肽的特点和自身试验条件、试验经验等选择合适的制备工艺。
第三,过去曾认为液相合成法可以大规模合成,而固相合成法受树脂载量等因素的影响,合成规模一般不大。但近年来随着固相合成技术、设备的不断提高、完
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