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4-去乙酰化长春碱氨基酸衍生物的合成
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【西药论文】[摘要] 目的:合成4-去乙酰化长春碱氨基酸衍生物,为长春碱靶向前药的合成奠定基础。方法:氨基酸N端采用苄氧羰基(Z)保护,利用混合酸酐法合成(4-去乙酰化长春碱)-氨基酸-Z,然后催化氢化得到(4-去乙酰化长春碱)-氨基酸衍生物。结果:采用新方法合成4-去乙酰化长春碱氨基酸衍生物,结构经质谱和1H-NMR确证。结论:本实验所采用的方法通用性强,优化了反应条件,反应步骤缩短,产率高,产物后处理简便,降低了实验成本。
[关键词] 长春碱; N端Z保护氨基酸;混合酸酐法
长春碱是治疗恶性肿瘤的细胞毒药物,用于治疗霍奇金病、乳腺癌、非小细胞性肺癌等[1-2],在化疗过程中经常会出现骨髓抑制、肌痛、恶心呕吐等不良反应[3-4],限制了其临床上的应用。肿瘤组织病理研究表明,在恶性肿瘤组织中经常有一些酶过表达,将长春碱与能被这些酶特异性水解多肽底物偶联,多肽载体能够被肿瘤组织中的酶特异性水解,靶向释放出细胞毒药物,从而达到降低长春碱的不良反应、提高其治疗指数的目的。应用这一原理Ste-phen等[5]设计并合成了长春碱-氨基酸连接子-寡肽前药,该前药在前列腺癌模型体外和体内试验中均显示出较好的活性和特异性[6]。在合成过程中,中间体(4-去乙酰化长春碱)-氨基酸的合成为关键步骤,共合成了3个中间体。
文献中对甘氨酸和亮氨酸N端采用邻苯二甲酰基(Pht)保护基,此原料不属于常用N端保护氨基酸原料;对脯氨酸N端采用芴甲氧羰基(Fmoc)保护,需先将羧基活化为酰氯再进行反应,反应步骤繁琐。本文氨基酸N端采用苄氧羰基(Z)保护,利用混合酸酐法合成(4-去乙酰化长春碱)-氨基酸-Z,然后催化氢化得到(4-去乙酰化长春碱)-氨基酸衍生物(4a~4f)。本实验所采用的方法对氨基酸的适应范围广、反应步骤缩短、产率较高。反应路线见图1。实验部分
1 仪器与试剂
N-Z-Ala-OH(2a),N-Z-Gly-OH(2b),N-Z-Leu-OH(2c),N-Z-Val-OH(2e),N-Z-Pro-OH(2d),N-Z-Phe-O
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